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可溶性アミロイドβ1-42によるCaMKIVの活性化が軸索小胞輸送を妨害して活性依存的なシナプス形成を損なう

Activation of CaMKIV by soluble amyloid-β1-42 impedes trafficking of axonal vesicles and impairs activity-dependent synaptogenesis

Research Article

Sci. Signal. 11 Jul 2017:
Vol. 10, Issue 487, eaam8661
DOI: 10.1126/scisignal.aam8661

Daehun Park1, Myeongsu Na1, Jung Ah Kim1,2, Unghwi Lee1, Eunji Cho1, Mirye Jang1,2, and Sunghoe Chang1,2,3,*

1 Department of Physiology and Biomedical Sciences, Seoul National University College of Medicine, Seoul 110-799, South Korea.
2 Neuroscience Research Institute, Medical Research Center, Seoul National University College of Medicine, Seoul 110-799, South Korea.
3 Biomembrane Plasticity Research Center, Seoul National University College of Medicine, Seoul 110-799, South Korea.

* Corresponding author. Email: sunghoe@snu.ac.kr

要約
可溶性アミロイドβ(sAβ1-42)の繊維前駆体は、シナプス機能を障害し、アルツハイマー病(AD)の初期段階に関連する。われわれは、量子ドットに基づく単一粒子追跡法を用いて軸索に沿ったシナプス小胞(SV)輸送をモニタリングし、sAβ1-42がシナプス前障害を引き起こす機構を調べた。そして、化学的長期増強(cLTP)によって誘導される新たなシナプス形成がsAβ1-42によって妨げられることを見出した。培養ラット海馬ニューロンでは、ナノモル量のsAβ1-42によってシナプス前終末のCa2+クリアランスが損なわれ、Ca2+の基底濃度が上昇した。これによって、Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIV(CaMKIV)とその基質であるシナプシンのリン酸化が亢進され、シナプス間の軸索に沿ったSV輸送が著しく阻害された。トランスジェニックADマウスモデル由来のニューロンでも同様の障害が認められたが、それらの障害は、CaMKキナーゼ(CaMKK:CaMKIVを活性化する)の阻害薬によって、抗Aβ1-42抗体によって、またはリン酸化欠損シナプシン変異体の発現によって予防された。sAβ1-42によって引き起こされる活性依存的なシナプス形成の障害も、CaMKK阻害薬によって解消された。これらの結果は、sAβ1-42が、シナプス間でのSVの再分配を撹乱することによって、ニューロンの新たなシナプス形成または隣接するシナプスの強度と活性の調整を妨害することを示唆している。この機構を標的とすることによって、AD患者のシナプス機能障害を予防できる可能性がある。

Citation: D. Park, M. Na, J. A. Kim, U. Lee, E. Cho, M. Jang, S. Chang, Activation of CaMKIV by soluble amyloid-β1-42 impedes trafficking of axonal vesicles and impairs activity-dependent synaptogenesis. Sci. Signal. 10, eaam8661 (2017).

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2017年7月11日号

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