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MAFBはT細胞急性リンパ芽球性白血病における発がん性Notchシグナル伝達を増強する

MAFB enhances oncogenic Notch signaling in T cell acute lymphoblastic leukemia

Research Article

Sci. Signal. 14 Nov 2017:
Vol. 10, Issue 505, eaam6846
DOI: 10.1126/scisignal.aam6846

Kostandin V. Pajcini1,2,3,*, Lanwei Xu2,3, Lijian Shao1, Jelena Petrovic2,3, Karol Palasiewicz1, Yumi Ohtani2,3, Will Bailis2,3, Curtis Lee2,3, Gerald B. Wertheim3, Rajeswaran Mani4, Natarajan Musuthamy4, Yunlei Li5, Jules P. P. Meijerink6, Stephen C. Blacklow7, Robert B. Faryabi2,3, Sara Cherry8, and Warren S. Pear2,3,*

1 Department of Pharmacology, College of Medicine, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL 60612, USA.
2 Abramson Family Cancer Research Institute, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
3 Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
4 The James, Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH 43210, USA.
5 Department of Pediatric Oncology/Hematology, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Netherlands.
6 Princess Maxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, Netherlands.
7 Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
8 Department of Microbiology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.

* Corresponding author. Email: kvp@uic.edu (K.V.P.); wpear@pennmedicine.upenn.edu (W.S.P.)

要約
ヒトのT細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)においては、細胞間接着シグナル伝達タンパク質Notch1をコードする遺伝子の活性化変異がよくみられる。しかし、マウスに Notch1変異アレルを発現させても、白血病の発症を効率的に誘導することはできない。われわれは、機能獲得スクリーニングを行い、白血病関連Notch1変異体によるシグナル伝達を増強するタンパク質を同定した。転写因子のMAFBとETS2が、個々にNotch1シグナル伝達を増強し、共発現すると、Notch転写複合体のコア要素により誘導される場合と同程度に、シグナル伝達を相乗的に増加させたことから、候補に浮上した。T-ALLマウスモデルにおいて、MAFBは、天然のNotch1変異体による白血病誘発を増強し、疾患の潜伏期間を短縮し、疾患の浸透率を上昇させた。マウスおよびヒトT-ALL細胞において、MAFB存在量を低下させると、MYCHES1などのNotch1標的遺伝子の発現が低下し、持続的にMAFBをノックダウンすると、競合的状態でのT-ALLの増殖が妨げられた。MAFBはETS2に結合し、アセチル化酵素PCAFおよびP300と相互作用したことから、Notch1シグナル伝達を増強するコアクチベーターの動員におけるその重要性が強調された。これらのデータを総合すると、白血病モデルにおいて弱いNotch1変異体の発がん能を増強するための機構が同定され、MAFB-ETS2転写経路がT-ALLの治療標的候補となることがわかる。

Citation: V. Pajcini, L. Xu, L. Shao, J. Petrovic, K. Palasiewicz, Y. Ohtani, W. Bailis, C. Lee, G. B. Wertheim, R. Mani, N. Musuthamy, Y. Li, J. P. P. Meijerink, S. C. Blacklow, R. B. Faryabi, S. Cherry, W. S. Pear, MAFB enhances oncogenic Notch signaling in T cell acute lymphoblastic leukemia. Sci. Signal. 10, eaam6846 (2017).

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