MAFBはT細胞急性リンパ芽球性白血病における発がん性Notchシグナル伝達を増強する

Sci. Signal. 14 Nov 2017:
Vol. 10, Issue 505, eaam6846
DOI: 10.1126/scisignal.aam6846

Kostandin V. Pajcini^1,2,3,*, Lanwei Xu^2,3, Lijian Shao¹, Jelena Petrovic^2,3, Karol Palasiewicz¹, Yumi Ohtani^2,3, Will Bailis^2,3, Curtis Lee^2,3, Gerald B. Wertheim³, Rajeswaran Mani⁴, Natarajan Musuthamy⁴, Yunlei Li⁵, Jules P. P. Meijerink⁶, Stephen C. Blacklow⁷, Robert B. Faryabi^2,3, Sara Cherry⁸, and Warren S. Pear^2,3,*

¹ Department of Pharmacology, College of Medicine, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL 60612, USA.
² Abramson Family Cancer Research Institute, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
³ Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
⁴ The James, Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH 43210, USA.
⁵ Department of Pediatric Oncology/Hematology, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Netherlands.
⁶ Princess Maxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, Netherlands.
⁷ Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
⁸ Department of Microbiology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.

* Corresponding author. Email: kvp@uic.edu (K.V.P.); wpear@pennmedicine.upenn.edu (W.S.P.)

要約
ヒトのT細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）においては、細胞間接着シグナル伝達タンパク質Notch1をコードする遺伝子の活性化変異がよくみられる。しかし、マウスに Notch1変異アレルを発現させても、白血病の発症を効率的に誘導することはできない。われわれは、機能獲得スクリーニングを行い、白血病関連Notch1変異体によるシグナル伝達を増強するタンパク質を同定した。転写因子のMAFBとETS2が、個々にNotch1シグナル伝達を増強し、共発現すると、Notch転写複合体のコア要素により誘導される場合と同程度に、シグナル伝達を相乗的に増加させたことから、候補に浮上した。T-ALLマウスモデルにおいて、MAFBは、天然のNotch1変異体による白血病誘発を増強し、疾患の潜伏期間を短縮し、疾患の浸透率を上昇させた。マウスおよびヒトT-ALL細胞において、MAFB存在量を低下させると、MYCやHES1などのNotch1標的遺伝子の発現が低下し、持続的にMAFBをノックダウンすると、競合的状態でのT-ALLの増殖が妨げられた。MAFBはETS2に結合し、アセチル化酵素PCAFおよびP300と相互作用したことから、Notch1シグナル伝達を増強するコアクチベーターの動員におけるその重要性が強調された。これらのデータを総合すると、白血病モデルにおいて弱いNotch1変異体の発がん能を増強するための機構が同定され、MAFB-ETS2転写経路がT-ALLの治療標的候補となることがわかる。

Citation: V. Pajcini, L. Xu, L. Shao, J. Petrovic, K. Palasiewicz, Y. Ohtani, W. Bailis, C. Lee, G. B. Wertheim, R. Mani, N. Musuthamy, Y. Li, J. P. P. Meijerink, S. C. Blacklow, R. B. Faryabi, S. Cherry, W. S. Pear, MAFB enhances oncogenic Notch signaling in T cell acute lymphoblastic leukemia. Sci. Signal. 10, eaam6846 (2017).