Affimer（Adhiron）技術を用いたSUMO-1およびSUMO-2/3媒介タンパク質間相互作用の特異的阻害剤の作製

Sci. Signal. 14 Nov 2017:
Vol. 10, Issue 505, eaaj2005
DOI: 10.1126/scisignal.aaj2005

David J. Hughes^1,2,*, Christian Tiede^1,3, Natalie Penswick¹, Anna Ah-San Tang^1,3, Chi H. Trinh^1,4, Upasana Mandal^1,3, Katarzyna Z. Zajac³, Thembaninskosi Gaule⁴, Gareth Howell¹, Thomas A. Edwards^1,4, Jianxin Duan⁵, Eric Feyfant⁶, Michael J. McPherson^1,3,4, Darren C. Tomlinson^1,3,4,*, and Adrian Whitehouse^1,4,*

¹ School of Molecular and Cellular Biology, Faculty of Biological Sciences, University of Leeds, Leeds LS2 9JT, UK.
² Biomedical Sciences Research Complex, University of St. Andrews, St. Andrews KY16 9ST, UK.
³ BioScreening Technology Group, Faculty of Biological Sciences, University of Leeds, Leeds LS2 9JT, UK.
⁴ Astbury Centre for Structural Molecular Biology, Faculty of Biological Sciences, University of Leeds, Leeds LS2 9JT, UK.
⁵ Schrödinger GmbH, Mannheim, Germany.
⁶ Schrödinger Inc., Cambridge, MA 02142, USA.

* Corresponding author. Email: djh25@st-andrews.ac.uk (D.J.H.); d.c.tomlinson@leeds.ac.uk (D.C.T.); a.whitehouse@leeds.ac.uk(A.W.)

要約
タンパク質間相互作用はほとんどの生物学的プロセスを支えるため、それらの機能を理解し、治療開発の情報を与えるツールを開発することは重要な課題である。SUMO化は、SUMOファミリー（SUMO-1、SUMO-2、またはSUMO-3）のタンパク質翻訳後共有結合であり、多くの細胞経路を調節する。SUMO化タンパク質は、SUMOとの非共有相互作用を促進するSUMO相互作用モチーフ（SIM）をもつタンパク質によって認識される。われわれは、in vitroおよび細胞の両方でSIMにより媒介されるSUMO依存的タンパク質間相互作用を阻害する合成結合タンパク質の迅速な単離のためのペプチドディスプレイAffimerシステムの使用を記載する。重大なことに、これらの合成タンパク質は、in vitroまたは細胞ベースの系のいずれにおいてもSUMO結合を妨げず、SUMO媒介タンパク質間相互作用の特異的分析を可能にした。さらに、われわれは、構造解析および分子モデリングを用いて、SUMO-1による相互作用、または、SUMO-2かSUMO-3による相互作用のいずれかに干渉する特異性の基盤となり得る分子メカニズムを探索した。これらの試薬は、SUMO化の生物学的役割の研究を可能にするだけでなく、これらの合成結合タンパク質を生成するのに用いられたAffimer技術もまた、他のタンパク質間相互作用を標的とする試薬または治療薬の設計や検証に利用することが可能である。

Citation: D. J. Hughes, C. Tiede, N. Penswick, A. Ah-San Tang, C. H. Trinh, U. Mandal, K. Z. Zajac, T. Gaule, G. Howell, T. A. Edwards, J. Duan, E. Feyfant, M. J. McPherson, D. C. Tomlinson, A. Whitehouse, Generation of specific inhibitors of SUMO-1- and SUMO-2/3-mediated protein-protein interactions using Affimer (Adhiron) technology. Sci. Signal. 10, eaaj2005 (2017).