Tomosynは肥満細胞脱顆粒においてPKCδ調節性融合クランプとして機能する

Sci. Signal. 03 Jul 2018:
Vol. 11, Issue 537, eaan4350
DOI: 10.1126/scisignal.aan4350

Iris K. Madera-Salcedo^1,2,3,*, Luca Danelli^1,2,3,†, Neeraj Tiwari^1,2,3,‡, Bárbara Dema^1,2,3, Emeline Pacreau^1,2,3, Shamila Vibhushan^1,2,3, Joëlle Birnbaum⁴, Chantal Agabriel⁵, Valérie Liabeuf⁴, Caroline Klingebiel⁶, Gaël Menasche⁷,⁸, Marina Macias-Silva⁹, Marc Benhamou^1,2,3, Nicolas Charles^1,2,3, Claudia González-Espinosa¹⁰, Joana Vitte^11,12,13,§, and Ulrich Blank^1,2,3,§‖

¹ INSERM U1149, Centre de Recherche sur l'Inflammation, Paris, France.
² CNRS ERL8252, Paris, France.
³ Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Site Xavier Bichat, Paris, France, Inflamex Laboratory of Excellence, Paris, France.
⁴ Aix-Marseille University, Assistance Publique Hôpitaux de Marseille (APHM), Service de Dermatologie, Hôpital de la Timone, Marseille, France.
⁵ Aix-Marseille University, APHM, Service de Pédiatrie Multidisciplinaire, Hôpital de la Timone, Marseille, France.
⁶ Laboratoire BIOPLUS, 22 rue Montgrand, 13006 Marseille, France.
⁷ INSERM UMR1163, Laboratory of Normal and Pathological Homeostasis of the Immune System, F-75015 Paris, France.
⁸ Paris Descartes University-Sorbonne Paris Cité, Imagine Institute, F-75015 Paris, France.
⁹ Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, México City, México.
¹⁰ Departamento de Farmacobiología, Cinvestav, Sede Sur, México City, México.
¹¹ Aix-Marseille University, APHM, Laboratoire d'Immunologie, Institut Hôpital Universitaire (IHU) Méditerranée Infection, Marseille, France.
¹² INSERM UMR 1067, Marseille, France.
¹³ Aix-Marseille University, CNRS UMR 7333, Marseille, France.

‖ Corresponding author. Email: ulrich.blank@inserm.fr

* Present address: Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Departamento de Inmunología y Reumatología, México City, México.

† Present address: The Francis Crick Institute, London, UK.

‡ Present address: Panzephyr Consultancy Service LLC, New Haven, CT 06511, USA.

§ These authors contributed equally to this work.

要約

可溶性N -エチルマレイミド感受性因子結合タンパク質受容体（SNARE）ファミリータンパク質は、小胞輸送および細胞分泌に重要な膜融合を媒介する。肥満細胞は、Fcε受容体（FcεRI）に結合した免疫グロブリンE（IgE）の架橋により刺激される脱顆粒を、SNARE媒介膜融合に依存して行う。われわれは、脱顆粒を制御する受容体活性化の下流機構を調べた。われわれは、SNARE結合タンパク質tomosyn-1（STXBP5としても知られる）が、肥満細胞のFcεRI刺激による脱顆粒を阻害することを見出した。肥満細胞活性化後、tomosyn-1は、セリンおよびスレオニン残基でリン酸化され、SNAREタンパク質syntaxin 4（STX4）から解離し、STX3と結合した。われわれは、tomosyn-1スレオニンリン酸化およびSTXとの相互作用の調節に必要とされる主要なキナーゼとしてPKCδを同定した。高濃度のIgE存在下での培養は、培養肥満細胞におけるtomosyn-1の存在量を増加させた。同様に、血清IgEが多いアレルギー患者の好塩基球では、正常なIgE濃度の患者と比較してtomosyn-1の存在量が増加していた。われわれの発見により、肥満細胞脱顆粒の阻害剤としてtomosyn-1が同定され、tomosyn-1が融合時にSTXパートナーとの相互作用を切り替えるのにPKCδを必要とすることが示された。われわれは、アレルギー患者におけるIgEによるtomosyn-1の存在量増加が、病気の発症を制限する対抗調節的な機構である可能性を提唱する。

Citation: I. K. Madera-Salcedo, L. Danelli, N. Tiwari, B. Dema, E. Pacreau, S. Vibhushan, J. Birnbaum, C. Agabriel, V. Liabeuf, C. Klingebiel, G. Menasche, M. Macias-Silva, M. Benhamou, N. Charles, C. González-Espinosa, J. Vitte, U. Blank, Tomosyn functions as a PKCδ-regulated fusion clamp in mast cell degranulation. Sci. Signal. 11, eaan4350 (2018).