キナーゼATMによるミトコンドリアの酸化還元センシングが細胞の抗酸化能を維持する

Sci. Signal. 10 Jul 2018:
Vol. 11, Issue 538, eaaq0702
DOI: 10.1126/scisignal.aaq0702

Yichong Zhang¹, Ji-Hoon Lee², Tanya T. Paull², Sarah Gehrke³, Angelo D'Alessandro³, Qianhui Dou⁴, Vadim N. Gladyshev⁴, Elizabeth A. Schroeder¹, Samantha K. Steyl⁵, Brooke E. Christian^5,*, and Gerald S. Shadel^6,*

¹ Department of Genetics, Yale School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
² Howard Hughes Medical Institute, Department of Molecular Biosciences, University of Texas at Austin, Austin, TX 78712, USA.
³ Department of Biochemistry and Molecular Genetics, University of Colorado Denver, Aurora, CO 80045, USA.
⁴ Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA.
⁵ Department of Chemistry, Appalachian State University, Boone, NC 28608, USA.
⁶ Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA 92037, USA.

* Corresponding author. Email: gshadel@salk.edu (G.S.S.); christianbe@appstate.edu (B.E.C.)

要約

ミトコンドリアは、細胞のエネルギー代謝とATP産生に不可欠であり、多くの細胞過程の調節に関与する。ミトコンドリアによって産生される活性酸素種（ROS）は、細胞の構成要素に損傷を与えうるが、一方で、シグナル伝達にも寄与しうる。神経変性を呈する常染色体劣性遺伝疾患である毛細血管拡張性運動失調症（A-T）で変異が認められるキナーゼATMは、核DNA損傷応答において重要な役割を担うが、一方で、ROSに依存したジスルフィド結合による二量体形成を介して酸化還元センシング機能も果たす。われわれは、ミトコンドリア由来の過酸化水素がATMの二量体形成を促進することを見出した。HeLa細胞において、ATM二量体は核内に局在し、酸化還元調節タンパク質チオレドキシン1（TRX1）によって阻害されたことから、ミトコンドリアから核へのストレスシグナル伝達がROSに媒介されて中継されることが示唆された。ATM二量体の形成は、核DNA損傷の有無にかかわらず、クロマチンとの会合に影響しなかった。これは、ATMの酸化還元機能とDNA損傷シグナル伝達機能は分離しているという考えと一致する。野生型ATMまたは酸化還元センシング欠損型C2991L変異体のいずれかを発現するU2OS細胞の比較解析から、ATM酸化還元センシングが果たす機能の1つが、グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）の増量および活性亢進によってペントースリン酸経路（PPP）を介したグルコース流量を増加させ、それによって細胞の抗酸化能を高めることであることが明らかにされた。PPPは、TRX1の再生などの堅牢な抗酸化反応に必要となる補酵素NADPHを産生することから、ATMとTRX1が関与する制御性フィードバックループの存在が示唆される。われわれは、ATMによるミトコンドリアのROSセンシング機能の欠失が、A-Tでみられる細胞のROS蓄積と酸化ストレスの原因である可能性を提唱する。

Citation: Y. Zhang, J.-H. Lee, T. T. Paull, S. Gehrke, A. D'Alessandro, Q. Dou, V. N. Gladyshev, E. A. Schroeder, S. K. Steyl, B. E. Christian, G. S. Shadel, Mitochondrial redox sensing by the kinase ATM maintains cellular antioxidant capacity. Sci. Signal. 11, eaaq0702 (2018).