PTPN11変異白血病におけるTNK2阻害の合成致死性

Sci. Signal. 17 Jul 2018:
Vol. 11, Issue 539, eaao5617
DOI: 10.1126/scisignal.aao5617

Chelsea Jenkins^1,2, Samuel B. Luty^1,2, Julia E. Maxson^2,3, Christopher A. Eide², Melissa L. Abel^1,2, Corinne Togiai^1,2, Eneida R. Nemecek^2,4, Daniel Bottomly^5,6, Shannon K. McWeeney^2,5,6, Beth Wilmot^2,5,6, Marc Loriaux^2,7, Bill H. Chang^2,4,*, and Jeffrey W. Tyner^1,2,*

¹ Department of Cell, Developmental and Cancer Biology, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
² Knight Cancer Institute, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
³ Division of Hematology and Medical Oncology, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
⁴ Department of Pediatrics, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
⁵ Oregon Clinical and Translational Research Institute, Portland, OR 97239, USA.
⁶ Division of Bioinformatics and Computational Biology, Department of Medical Informatics and Clinical Epidemiology, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
⁷ Department of Pathology, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.

* Corresponding author. Email: changb@ohsu.edu (B.H.C.); tynerj@ohsu.edu (J.W.T.)

要約

タンパク質チロシンホスファターゼPTPN11は、若年性骨髄単球性白血病（JMML）、急性骨髄性白血病（AML）などの悪性腫瘍の病因に関与している。PTPN11の活性化変異は、下流の増殖シグナル伝達と細胞生存を促進する。われわれは、JMMLおよびAML細胞においてPTPN11の上流のシグナル伝達を検討し、PTPN11は非受容体型チロシン／セリン／スレオニンキナーゼTNK2によって活性化され、PTPN11変異JMMLおよびAML細胞はTNK2阻害に感受性を示すことを見出した。培養ヒト細胞での分析では、PTPN11とTNK2が直接相互作用し、TNK2がPTPN11をリン酸化できるようになり、続いて、負のフィードバックループによりTNK2が脱リン酸化された。PTPN11の変異は、この物理的相互作用には影響を及ぼさなかったが、TNK2による活性化が相加的になるようなPTPN11の基礎活性を上昇させた。その結果として、TNK2と変異PTPN11の共発現により、相乗的にマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達が増加し、マウスの骨髄細胞においてコロニー形成が促進された。TNK2を化学的に阻害すると、in vitroではMAPKシグナル伝達とコロニー形成が阻止され、マルチキナーゼ（TNK2を含む）阻害剤ダサチニブの投与を受けたPTPN11変異JMML患者では、疾病負荷が軽減された。総合すると、これらのデータからは、TNK2がPTPN11変異白血病に対する有望な治療標的であることが示唆される。

Citation: C. Jenkins, S. B. Luty, J. E. Maxson, C. A. Eide, M. L. Abel, C. Togiai, E. R. Nemecek, D. Bottomly, S. K. McWeeney, B. Wilmot, M. Loriaux, B. H. Chang, J. W. Tyner, Synthetic lethality of TNK2 inhibition in PTPN11-mutant leukemia. Sci. Signal. 11, eaao5617 (2018).