競合的サイトカインシグナル伝達の定量分析によりマクロファージ活性化の伝播に対する組織閾値を予測する

Sci. Signal. 24 Jul 2018:
Vol. 11, Issue 540, eaaf3998
DOI: 10.1126/scisignal.aaf3998

James Bagnall¹, Christopher Boddington¹, Hazel England¹, Ruth Brignall¹, Polly Downton¹, Zainab Alsoufi², James Boyd^1,3, William Rowe^1,4, Alexander Bennett¹, Catherine Walker¹, Antony Adamson¹, Nisha M. X. Patel¹, Ronan O'Cualain¹, Lorraine Schmidt¹, David G. Spiller¹, Dean A. Jackson¹, Werner Müller¹, Mark Muldoon², Michael R. H. White¹, and Pawel Paszek^1,*

¹ Faculty of Biology, Medicine and Health, University of Manchester, Oxford Road, Manchester M13 9PT, UK.
² School of Mathematics, University of Manchester, Manchester M13 9PL, UK.
³ Department of Cellular and Molecular Physiology, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Liverpool L69 3BX, UK.
⁴ Department of Chemistry, Centre for Analytical Science, Loughborough University, Loughborough LE11 3TU, UK.

* Corresponding author. Email: pawel.paszek@manchester.ac.uk

要約

Toll様受容体（TLR）シグナル伝達は、組織の制約された環境でのマクロファージ活性化およびエフェクターサイトカイン伝播を調節する。マクロファージ集団において、TLR4は、核内因子κB（NF-κB）標的遺伝子の用量依存的転写を刺激する。しかしながら、われわれは、単一RNA計数を用いて、個々の細胞が炎症誘発性サイトカインである腫瘍壊死因子-α（TNF-α）をコードする遺伝子の広範囲（3桁）の発現差を示すことを見出した。TLR4誘導性TNFA転写応答は、細胞におけるNF-κBシグナル伝達の程度および細胞の大きさと相関した。われわれは、マクロファージおよびマウス胚線維芽細胞におけるTNF-α産生および取込みの速度を比較し、TLR4刺激に対するマクロファージの応答およびTNF-αシグナルの組織における伝播における不均一性を探索する数理モデルを作成した。このモデルは、TLR4依存的TNF-α応答および細胞NF-κBシグナル伝達の局所的伝播が、隣接組織常在マクロファージ間の数細胞径の短距離に限定されることを予測する。われわれの予測モデルでは、TNF-α伝播は、サイトカインの不均一な産生ではなく、環境からのTNF-αの競合的取込みによって制限されていた。われわれは、組織の高度に制約された構造が、より長距離で文脈外の応答が起きることを回避しつつ、炎症性キューの効果的な局所的伝播を可能にしていることを提唱する。

Citation: J. Bagnall, C. Boddington, H. England, R. Brignall, P. Downton, Z. Alsoufi, J. Boyd, W. Rowe, A. Bennett, C. Walker, A. Adamson, N. M. X. Patel, R. O'Cualain, L. Schmidt, D. G. Spiller, D. A. Jackson, W. Müller, M. Muldoon, M. R. H. White, P. Paszek, Quantitative analysis of competitive cytokine signaling predicts tissue thresholds for the propagation of macrophage activation. Sci. Signal. 11, eaaf3998 (2018).