ロイコトリエンB₄受容体1の段階的リン酸化がロイコトリエンB₄に対する細胞応答を規定する

Sci. Signal. 21 Aug 2018:
Vol. 11, Issue 544, eaao5390
DOI: 10.1126/scisignal.aao5390

Yoshimitsu Nakanishi¹, Modong Tan², Takako Ichiki^3,*, Asuka Inoue⁴, Jun-ichi Yoshihara⁵, Naoto Maekawa⁵, Itsuki Takenoshita⁵, Keisuke Yanagida^1,†, Shinya Yamahira², Satoshi Yamaguchi², Junken Aoki^4,6, Teruyuki Nagamune², Takehiko Yokomizo³, Takao Shimizu^1,7, and Motonao Nakamura^5,‡

¹ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Faculty of Medicine, The University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan.
² Department of Chemistry and Biotechnology, Graduate School of Engineering, The University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan.
³ Department of Biochemistry, Juntendo University School of Medicine, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan.
⁴ Department of Molecular and Cellular Biochemistry, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University, Sendai, Miyagi 980-8578, Japan.
⁵ Department of Life Science, Faculty of Science, Okayama University of Science, 1-1 Ridai-cho, Kita-ku, Okayama 700-0005, Japan.
⁶ Japan Agency for Medical Research and Development (AMED), Core Research for Evolutional Science and Technology (CREST), 1-7-1 Otemachi, Chiyoda-ku, Tokyo 100-0004, Japan.
⁷ Department of Lipid Signaling, National Center for Global Health and Medicine, 1-21-1 Toyama, Shinjuku-ku, Tokyo 162-8655, Japan.

‡ Corresponding author. Email: moto-nakamura@dls.ous.ac.jp

* Present address: Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, 1200 East California Boulevard, MC 216-76, Pasadena, CA 91125, USA.

† Present Address: Vascular Biology Program, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 20115, USA.

要約

ロイコトリエンB₄（LTB₄）受容体1型（BLT1）は食細胞と免疫細胞に豊富に存在し、さまざまな炎症性疾患に重要な役割を担う。BLT1は、炎症性脂質LTB₄の刺激を受けて、いくつかのセリンおよびスレオニン残基でリン酸化される。われわれは、Phos-tagゲル電気泳動法を用いて、異なるリン酸化を受けた型のBLT1を分離し、ヒトBLT1のカルボキシル末端における、基礎およびリガンド誘導性という異なる2種類のリン酸化を同定した。LTB₄非存在下では、基礎リン酸化部位がさまざまな程度に修飾され、多くの異なるリン酸化型BLT1が生じた。LTB₄ の濃度の違いによって、異なるリン酸化事象が引き起こされ、これらのリガンド誘導性修飾は、基礎リン酸化部位でのさらなるリン酸化事象を促進した。好中球はLTB₄の勾配に沿って炎症部位に向かって遊走するため、細胞の遊走に伴うLTB₄濃度の上昇と並行して、BLT1リン酸化の程度が増加する可能性がある。LTB₄が高濃度の場合は、これら2種類のリン酸化事象の欠損により、チャイニーズハムスター卵巣（CHO-K1）細胞において走化性が障害され、ラット好塩基球性白血病（RBL-2H3）細胞において脱顆粒の代用指標であるβ-ヘキソサミニダーゼ放出が障害された。これらの結果から、炎症部位周囲のLTB₄勾配が、BLT1リン酸化を段階的に増強し、食細胞と免疫細胞の正確な遊走と、脱顆粒などの局所応答の開始を促進することが示唆される。

Citation: Y. Nakanishi, M. Tan, T. Ichiki, A. Inoue, J.-i. Yoshihara, N. Maekawa, I. Takenoshita, K. Yanagida, S. Yamahira, S. Yamaguchi, J. Aoki, T. Nagamune, T. Yokomizo, T. Shimizu, M. Nakamura, Stepwise phosphorylation of leukotriene B₄ receptor 1 defines cellular responses to leukotriene B₄. Sci. Signal. 11, eaao5390 (2018).