がん細胞におけるヌクレオチド交換の標的化による構成的活性化型Gタンパク質αサブユニットの阻害

Sci. Signal. 04 Sep 2018:
Vol. 11, Issue 546, eaao6852
DOI: 10.1126/scisignal.aao6852

Michael D. Onken^1,*, Carol M. Makepeace², Kevin M. Kaltenbronn², Stanley M. Kanai², Tyson D. Todd², Shiqi Wang¹, Thomas J. Broekelmann², Prabakar Kumar Rao³, John A. Cooper^1,2, and Kendall J. Blumer^2,*

¹ Department of Biochemistry and Molecular Biophysics, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.
² Department of Cell Biology and Physiology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.
³ Department of Ophthalmology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.

* Corresponding author. Email: mdonken@wustl.edu (M.D.O.); kblumer@wustl.edu (K.J.B.)

要約

構成的活性化型Gタンパク質αサブユニットはがん、コレラ、スタージ・ウェーバー症候群およびその他の疾患を引き起こす。これらの疾患において構成的活性化型Gαサブユニットを標的に阻害することによる治療的介入は、未だ達成されていない。われわれはブドウ膜メラノーマ（UM）細胞における構成的活性化型Gα_qが、環状デプシペプチドであるFR900359（FR）により阻害されることを見出した。FRはグアノシン二リン酸-グアノシン三リン酸（GDP/GTP）交換をアロステリックに阻害し、構成的活性化型Gα_qを不活性なGDP結合型Gαβγヘテロ三量体へと捕捉した。他のGαサブユニットのアロステリックな阻害は、FR結合部位の導入によって達成された。構成的活性化型Gα_qにより誘導されたUM細胞では、FRがセカンドメッセンジャーのシグナル伝達を阻害し、細胞増殖を停止させ、メラノサイトの分化を回復させ、アポトーシスを促進した。一方、BRAF誘導性のUM細胞にはFRは影響しなかった。FRは、ポリコーム抑制複合体2（PRC2）を介した遺伝子サイレンシングを再活性化することでUM細胞の分化を促進し、これは、これまで認識されていなかった、UMにおける構成的活性化型Gα_qのエフェクター系であった。したがって構成的活性化型Gα_qとPRC2は、UMの治療標的となる。単一の受容体の標的化が有効でない、構成的活性化型Gαサブユニットまたは複数のGタンパク質共役受容体により惹起される疾患に対して、Gαサブユニットの他のサブタイプに特異的なFRアナログの開発によって、新たな治療アプローチが得られると考えられる。

Citation: M. D. Onken, C. M. Makepeace, K. M. Kaltenbronn, S. M. Kanai, T. D. Todd, S. Wang, T. J. Broekelmann, P. K. Rao, J. A. Cooper, K. J. Blumer, Targeting nucleotide exchange to inhibit constitutively active G protein α subunits in cancer cells. Sci. Signal. 11, eaao6852 (2018).