シュードキナーゼMLKLはネクローシス性好中球におけるPAD4依存的NET形成を活性化する

Sci. Signal. 04 Sep 2018:
Vol. 11, Issue 546, eaao1716
DOI: 10.1126/scisignal.aao1716

Akshay A. D'Cruz^1,2, Mary Speir^1,2, Meghan Bliss-Moreau^1,2, Sylvia Dietrich^1,2, Shu Wang¹, Alyce A. Chen^1,2, Mathilde Gavillet^1,2,3, Arshed Al-Obeidi¹, Kate E. Lawlor⁴, James E. Vince⁴, Michelle A. Kelliher⁵, Razq Hakem⁶, Manolis Pasparakis⁷, David A. Williams^1,2, Maria Ericsson⁸, and Ben A. Croker^1,2,*

¹ Division of Hematology/Oncology, Boston Children's Hospital, Boston, MA 02115, USA.
² Department of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
³ Department of Hematology, Lausanne University Hospital, 1011 Lausanne, Switzerland.
⁴ Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, University of Melbourne, Parkville 3052, Australia.
⁵ Department of Molecular, Cell and Cancer Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01655, USA.
⁶ Ontario Cancer Institute, University Health Network, and Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Ontario M5G 2M9, Canada.
⁷ Institute for Genetics, Center for Molecular Medicine, and Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases, University of Cologne, 50931 Cologne, Germany.
⁸ Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.

* Corresponding author. Email: ben.croker@childrens.harvard.edu

要約

好中球細胞外トラップ（NET）の形成は、短期の機能性無核体細胞質体を生成し、細胞生存率の喪失を引き起こす可能性がある。われわれは、ネクローシス性細胞死エフェクターである混合系譜キナーゼドメイン様（MLKL）が細胞質から細胞膜に転位し、それが下流のNADPHオキシダーゼ非依存性ROS産生、細胞質顆粒の消失、核膜の崩壊、クロマチン脱凝縮、ヒストン過シトルリン化、および静菌性NETの放出を刺激することを示した。このプロセスは、マウスおよびヒト好中球のカスパーゼ-8依存性アポトーシスまたはRIPK3/MLKL依存性ネクローシス死を活性化する受容体相互作用プロテインキナーゼ-1（RIPK1）によって協調的に制御された。RIPK3およびMLKLの遺伝的欠損はNET形成を阻害したが、カスパーゼ-8依存的活性が残存するため細胞死は妨げなかった。ペプチジルアルギニンデイミナーゼ4（PAD4）は、RIPK1/RIPK3/MLKLの下流で活性化され、ヒストン過シトルリン化およびNET放出の最大活性に必要であった。本研究は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（MRSA）感染制御のためにPAD4依存性NET放出を活性化する、別のシグナル伝達ネットワークを定義するものである。

Citation: A. A. D'Cruz, M. Speir, M. Bliss-Moreau, S. Dietrich, S. Wang, A. A. Chen, M. Gavillet, A. Al-Obeidi, K. E. Lawlor, J. E. Vince, M. A. Kelliher, R. Hakem, M. Pasparakis, D. A. Williams, M. Ericsson, B. A. Croker, The pseudokinase MLKL activates PAD4-dependent NET formation in necroptotic neutrophils. Sci. Signal. 11, eaao1716 (2018).