Hippo経路エフェクターTAZはTEAD依存性肝臓炎症および腫瘍を誘導する

Sci. Signal. 11 Sep 2018:
Vol. 11, Issue 547, eaaj1757
DOI: 10.1126/scisignal.aaj1757

Thijs J. Hagenbeek¹, Joshua D. Webster², Noelyn M. Kljavin³, Matthew T. Chang⁴, Trang Pham¹, Ho-June Lee¹, Christiaan Klijn⁴, Allen G. Cai¹, Klara Totpal⁵, Buvana Ravishankar⁶, Naiying Yang⁵, Da-Hye Lee⁷, Kevin B. Walsh³, Georgia Hatzivassiliou⁶, Cecile C. de la Cruz⁵, Stephen E. Gould⁵, Xiumin Wu⁸, Wyne P. Lee⁸, Shuqun Yang⁹, Zhixiang Zhang⁹, Qingyang Gu⁹, Qunsheng Ji⁹, Erica L. Jackson¹, Dae-Sik Lim⁷, and Anwesha Dey^1,*

¹ Department of Discovery Oncology, Genentech Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.
² Department of Pathology, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
³ Department of Molecular Oncology, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
⁴ Department of Bioinformatics and Computational Biology, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
⁵ Department of Translational Oncology, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
⁶ Department of Cancer Immunotherapy, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
⁷ Department of Biological Sciences, Korea Advanced Institute of Science and Technology, Daejeon 34141, Korea.
⁸ Department of Translational Immunology, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
⁹ Oncology Business Unit, Research Service Division, WuXi AppTec, Waigaoqiao Free Trade Zone, Shanghai 200131, China.

* Corresponding author. Email: dey.anwesha@gene.com

要約

Hippoシグナル伝達経路は臓器のサイズを調節し、組織の成長、ホメオスタシス及び再生の維持に重要な役割を果たしている。哺乳類における幅広いがんで調節不全となるこの経路は、機能的にオーバーラップする2つの主要エフェクターYAPおよびTAZによって調節されている。本研究によって、TAZは、肝臓の炎症および腫瘍の発生を促進することが明らかになった。ヒト肝腫瘍におけるTAZの発現については、炎症性サイトカインの発現と正の相関が認められたが、YAPの発現については認められなかった。過剰活性化したTAZは、TEAD依存性機序を介して、肝臓への大量の骨髄性細胞浸潤および炎症性サイトカインの分泌を誘発した。また、過剰活性化したYAPおよびTAZを有する腫瘍は明白な転写サインを示し、TAZ誘導腫瘍中の炎症性サイトカイン発現の亢進を誘導した。本研究により、これまで特性が解明されていなかった、肝臓における腫瘍発生に影響を及ぼすTAZ活性と炎症反応の関係が解明された。

Citation: T. J. Hagenbeek, J. D. Webster, N. M. Kljavin, M. T. Chang, T. Pham, H.-J. Lee, C. Klijn, A. G. Cai, K. Totpal, B. Ravishankar, N. Yang, D.-H. Lee, K. B. Walsh, G. Hatzivassiliou, C. C. de la Cruz, S. E. Gould, X. Wu, W. P. Lee, S. Yang, Z. Zhang, Q. Gu, Q. Ji, E. L. Jackson, D.-S. Lim, A. Dey, The Hippo pathway effector TAZ induces TEAD-dependent liver inflammation and tumors. Sci. Signal. 11, eaaj1757 (2018).