発生ホスホプロテオミクス解析でヘッジホッグシグナル伝達のドライバーかつ髄芽腫の治療標的としてキナーゼCK2を同定する

Sci. Signal. 11 Sep 2018:
Vol. 11, Issue 547, eaau5147
DOI: 10.1126/scisignal.aau5147

Teresa Purzner^1,2,*, James Purzner^1,2, Taylor Buckstaff³, Giorgio Cozza⁴, Sharareh Gholamin⁵, Jessica M. Rusert⁶, Tom A. Hartl¹, John Sanders⁷, Nicholas Conley⁸, Xuecai Ge^1,9, Marc Langan^†, Vijay Ramaswamy¹⁰,¹¹, Lauren Ellis¹, Ulrike Litzenburger¹², Sara Bolin¹³, Johanna Theruvath¹⁴, Ryan Nitta¹³, Lin Qi¹⁵, Xiao-Nan Li¹⁵, Gordon Li¹³, Michael D. Taylor^11,16, Robert J. Wechsler-Reya^6,17, Lorenzo A. Pinna^18,19, Yoon-Jae Cho^20,21,22,‡, Margaret T. Fuller^1,‡, Joshua E. Elias⁷, and Matthew P. Scott^1,*

¹ Department of Developmental Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
² Division of Neurosurgery, University of Toronto, Toronto, Ontario M5S1A1, Canada.
³ Department of Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
⁴ Department of Molecular Medicine, University of Padua, Padova, PD 35122, Italy.
⁵ Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
⁶ Tumor Initiation and Maintenance Program, National Cancer Institute-Designated Cancer Center, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
⁷ Department of Chemical and Systems Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
⁸ Department of Radiology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
⁹ Department of Molecular and Cell Biology, University of California, Merced, Merced, CA 95340, USA.
¹⁰ Division of Haematology/Oncology, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario M5G 1X8, Canada.
¹¹ Developmental and Stem Cell Biology Program, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario M5G 1X8, Canada.
¹² Center for Personal Dynamic Regulomes, Stanford University, Stanford, CA 94305, USA.
¹³ Department of Neurosurgery, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
¹⁴ Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
¹⁵ Texas Children's Cancer Center, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
¹⁶ Division of Neurosurgery, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario M5G 1X8, Canada.
¹⁷ Rady Children's Institute for Genomic Medicine, Rady Children's Hospital, San Diego, CA 92123, USA.
¹⁸ Department of Biomedical Sciences, University of Padua, Padova, PD 35122, Italy.
¹⁹ National Research Council Neuroscience Institute, Padova, PD 35122, Italy.
²⁰ Papé Family Pediatric Research Institute, Department of Pediatrics, Oregon Health and Science University, Portland, OR 97239, USA.
²¹ Knight Cancer Institute, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
²² Department of Neurology and Neurological Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.

* Corresponding author. Email: mscott@stanford.edu (M.P.S.); tpurzner@stanford.edu (T.P.)

† Retired.

‡ These authors contributed equally to this work.

要約

がん標的療法には薬物耐性の急速な発生という重大な限界があり、薬物標的またはその下流における変異によって、あるいは腫瘍細胞亜集団の内因性の耐性によって生じることが多い。もっとも多くみられる小児脳腫瘍である髄芽腫（MB）も例外ではなく、なかでもソニックヘッジホッグ（SHH）シグナル伝達によって引き起こされるMBは悪性度が高く、薬物耐性を示す。通常の耐性機構に影響されにくいであろうMBのための新たな薬物標的と薬物療法を見つけるために、われわれはマウス顆粒ニューロン前駆細胞（GNP）を用いて発生ホスホプロテオミクス解析を行った。GNPはMBの発生上の起源細胞である。解析の結果、MBで増幅されていることの多い8つのタンパク質のうちの3つのリン酸化など、GNPの成長のMB様増殖期に発生した数百回のリン酸化イベントのドライバーとしてプロテインキナーゼCK2が浮上した。CK2は、SHHシグナル伝達のかなり下流のエフェクターである転写因子GLI2の安定化と活性に重要であった。CK2阻害薬によって、SHH型MB患者由来の初代培養細胞の生存率が低下し、現在利用可能なHh阻害薬に耐性を示すマウスMB腫瘍の増殖が阻止され、それによって腫瘍を有するマウスの生存期間は延長された。構造的な相互作用のおかげで、1つのCK2阻害薬（CX-4945）が野生型CK2と変異型CK2の両方を阻害したことから、この阻害薬は少なくとも1つのよく起こる耐性の獲得を回避できる可能性がある。これらの知見は、CK2阻害薬がMB患者の治療に有効である可能性を示唆しており、発生生物学・病理学的な洞察を得るためにホスホプロテオミクス解析を使用できることを示している。

Citation: T. Purzner, J. Purzner, T. Buckstaff, G. Cozza, S. Gholamin, J. M. Rusert, T. A. Hartl, J. Sanders, N. Conley, X. Ge, M. Langan, V. Ramaswamy, L. Ellis, U. Litzenburger, S. Bolin, J. Theruvath, R. Nitta, L. Qi, X.-N. Li, G. Li, M. D. Taylor, R. J. Wechsler-Reya, L. A. Pinna, Y.-J. Cho, M. T. Fuller, J. E. Elias, M. P. Scott, Developmental phosphoproteomics identifies the kinase CK2 as a driver of Hedgehog signaling and a therapeutic target in medulloblastoma. Sci. Signal. 11, eaau5147 (2018).