• ホーム
  • フィラミンとDrp1の低酸素誘導性相互作用がミトコンドリア過剰分裂を伴う心筋老化を引き起こす

フィラミンとDrp1の低酸素誘導性相互作用がミトコンドリア過剰分裂を伴う心筋老化を引き起こす

Hypoxia-induced interaction of filamin with Drp1 causes mitochondrial hyperfission-associated myocardial senescence

Research Article

Sci. Signal. 13 Nov 2018:
Vol. 11, Issue 556, eaat5185
DOI: 10.1126/scisignal.aat5185

Akiyuki Nishimura1,2,3,4, Tsukasa Shimauchi1,2,5, Tomohiro Tanaka1,2, Kakeru Shimoda1,2,3, Takashi Toyama1,4,6, Naoyuki Kitajima1,4, Tatsuya Ishikawa4,7, Naoya Shindo4, Takuro Numaga-Tomita1,2,3, Satoshi Yasuda8, Yoji Sato4,8, Koichiro Kuwahara9, Yoshito Kumagai6, Takaaki Akaike10, Tomomi Ide5, Akio Ojida4, Yasuo Mori11, and Motohiro Nishida1,2,3,4,*

1 National Institute for Physiological Sciences (NIPS), National Institutes of Natural Sciences, Aichi 444-8787, Japan.
2 Exploratory Research Center on Life and Living Systems (ExCELLS), National Institutes of Natural Sciences, Aichi 444-8787, Japan.
3 SOKENDAI (School of Life Science, The Graduate University for Advanced Studies), Aichi 444-8787, Japan.
4 Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.
5 Kyushu University Graduate School of Medical Sciences, Fukuoka 812-8582, Japan.
6 Faculty of Medicine, University of Tsukuba, Tsukuba 305-8575, Japan.
7 EA Pharma Co. Inc., Tokyo 104-0042, Japan.
8 National Institute of Health Sciences, Kanagawa 210-9501, Japan.
9 Shinshu University School of Medicine, Nagano 390-8621, Japan.
10 Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai 980-8575, Japan.
11 Graduate School of Engineering, Kyoto University, Kyoto 615-8510, Japan.

* Corresponding author. Email: nishida@nips.ac.jp

要約

ミトコンドリアとアクチン細胞骨格の異常な相互作用によるミトコンドリア動態の異常は、心筋梗塞(MI)後の心臓を脆弱にする重要な決定因子であるという認識が高まっている。ミトコンドリア分裂の促進因子であるダイナミン関連タンパク質1(Drp1)は、アクチンとの相互作用を介して、分裂部位で局所的に活性化される。今回われわれは、アクチン結合タンパク質であるフィラミンAが、Drp1のグアニンヌクレオチド交換因子として作用し、MI後のマウスにおいて、ミトコンドリア分裂に伴う心筋老化を仲介したことを報告する。ミトコンドリア過剰分裂と心筋老化に関連する特徴が認められる梗塞周囲領域において、ミトコンドリア周辺にフィラミンAとDrp1が共局在した。ラット心筋細胞において、低酸素ストレスにより、フィラミンAとDrp1のGTPアーゼドメインとの相互作用が誘導され、Drp1活性がアクチン結合依存的に上昇した。アクチン凝集を増強するA1545Tフィラミン変異体の発現により、正常の酸素条件下でミトコンドリア過剰分裂が促進された。さらに、シルニジピンによりDrp1-フィラミンA間相互作用を薬理学的に阻害すると、MI後のミトコンドリア過剰分裂に伴う心筋老化と心不全が抑制された。総合すると、これらのデータは、Drp1のフィラミンおよびアクチン細胞骨格との複合体形成がMI後の心臓脆弱性に寄与することを示すとともに、シルニジピンの適応拡大や、シルニジピンの化合物構造を基盤とする革新的なDrp1阻害剤開発の出発点となることが示唆される。

Citation: A. Nishimura, T. Shimauchi, T. Tanaka, K. Shimoda, T. Toyama, N. Kitajima, T. Ishikawa, N. Shindo, T. Numaga-Tomita, S. Yasuda, Y. Sato, K. Kuwahara, Y. Kumagai, T. Akaike, T. Ide, A. Ojida, Y. Mori, M. Nishida, Hypoxia-induced interaction of filamin with Drp1 causes mitochondrial hyperfission-associated myocardial senescence. Sci. Signal. 11, eaat5185 (2018).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2018年11月13日号

Editor's Choice

機械的シグナル伝達機構の基礎

Research Article

フィラミンとDrp1の低酸素誘導性相互作用がミトコンドリア過剰分裂を伴う心筋老化を引き起こす

膜貫通型アダプタータンパク質NTALはマスト細胞のプロスタグランジンE2への走化性を制限する

がんタンパク質ユビキチンリガーゼMDM2によるPERIOD2分解と概日リズムの特異制御

最新のResearch Article記事

2018年11月13日号

フィラミンとDrp1の低酸素誘導性相互作用がミトコンドリア過剰分裂を伴う心筋老化を引き起こす

膜貫通型アダプタータンパク質NTALはマスト細胞のプロスタグランジンE2への走化性を制限する

がんタンパク質ユビキチンリガーゼMDM2によるPERIOD2分解と概日リズムの特異制御

2018年11月6日号

哺乳類の色素沈着はcAMPに依存してメラノソームのpHを調節する特有の機構によって制御される

ケモカイン受容体CXCR3のバイアスアゴニストは走化性と炎症を差次的に制御する