HDAC3-SMARCA4-miR-27a経路が横紋筋肉腫におけるPAX3:FOXO1 融合がん遺伝子の発現を促進する

Sci. Signal. 20 Nov 2018:
Vol. 11, Issue 557, eaau7632
DOI: 10.1126/scisignal.aau7632

Narendra Bharathy¹, Noah E. Berlow¹, Eric Wang², Jinu Abraham³, Teagan P. Settelmeyer¹, Jody E. Hooper⁴, Matthew N. Svalina¹, Yoshihiro Ishikawa⁵, Keith Zientek⁵, Zia Bajwa^1,6, Martin W. Goros⁷, Brian S. Hernandez⁷, Johannes E. Wolff⁸, Michelle A. Rudek^9,10,11, Linping Xu^9,10, Nicole M. Anders^9,10, Ranadip Pal¹², Alexandria P. Harrold¹, Angela M. Davies¹³, Arya Ashok¹³, Darnell Bushby¹³, Maria Mancini¹³, Christopher Noakes¹³, Neal C. Goodwin¹³, Peter Ordentlich¹⁴, James Keck¹⁵, Douglas S. Hawkins¹⁶, Erin R. Rudzinski¹⁶, Bishwanath Chatterjee¹⁷, Hans Peter Bächinger^5,18, Frederic G. Barr¹⁷, Jennifer Liddle¹⁹, Benjamin A. Garcia¹⁹, Atiya Mansoor⁶, Theodore J. Perkins^20,21, Christopher R. Vakoc², Joel E. Michalek⁷, and Charles Keller¹,*

¹ Children's Cancer Therapy Development Institute, Beaverton, OR 97005, USA.
² Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY 11724, USA.
³ Department of Pediatrics, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
⁴ Department of Pathology, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
⁵ Research Center, Shriners Hospital for Children, Portland, OR 97239, USA.
⁶ Department of Pathology, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
⁷ Department of Epidemiology and Biostatistics, University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX 78229, USA.
⁸ Department of Pediatric Hematology Oncology and Blood and Marrow Transplantation, Cleveland Clinic Children's, Cleveland, OH 44195, USA.
⁹ Department of Oncology, School of Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21231, USA.
¹⁰ Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21224, USA.
¹¹ Division of Clinical Pharmacology, Department of Medicine, School of Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21231, USA.
¹² Electrical and Computer Engineering, Texas Tech University, Lubbock, TX 79409, USA.
¹³ Champions Oncology, Rockville, MD 20850, USA.
¹⁴ Syndax Pharmaceuticals, Waltham, MA 02451, USA.
¹⁵ The Jackson Laboratory, Sacramento, CA 95838, USA.
¹⁶ Seattle Children's Hospital, Seattle, WA 98105, USA.
¹⁷ Cancer Molecular Pathology Section, Laboratory of Pathology, National Cancer Institute, Bethesda, MD 20892-1500, USA.
¹⁸ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
¹⁹ Department of Biochemistry and Biophysics, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
²⁰ Regenerative Medicine Program, Ottawa Hospital Research Institute, Ottawa K1H 8L6, Canada.
²¹ Department of Biochemistry, Microbiology and Immunology, Faculty of Medicine, University of Ottawa, Ottawa K1H 8M5, Canada.

* Corresponding author. Email: charles@cc-tdi.org

要約

横紋筋肉腫（RMS）はもっとも頻度の高い小児軟部組織肉腫であり、数十年にわたって臨床的ニーズが満たされていない。単一の発がん性融合遺伝子が、治療抵抗性と全生存率の40〜45％低下に関連する。われわれは以前に、胞巣型RMS（aRMS）におけるこのPAX3:FOXO1 融合がん遺伝子の発現が、化学療法および放射線療法に対する耐性をもたらすこと、また、クラスI特異的ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤であるエンチノスタット（entinostat）が、PAX3:FOXO1タンパク質量を低下させることを示した。今回は、種々の前臨床の細胞およびマウスモデルにおいて、化学療法との併用によるエンチノスタットの抗腫瘍効果を確立し、HDAC3の阻害が、エンチノスタットによって誘導されるPAX3:FOXO1量抑制の主な機構であることを見出した。エンチノスタットによりHDAC3を阻害すると、クロマチンリモデリング酵素SMARCA4の活性が低下し、続いて、マイクロRNA miR-27aの抑制が解除された。このmiR-27a再発現により、培養およびin vivoのaRMS細胞において、PAX3:FOXO1 mRNAが不安定化し、化学療法感受性が増加した。さらに、第1相臨床試験（ADVL1513）では、エンチノスタットは再発性または難治性固形腫瘍の小児において忍容であることが示され、第1B相コホート拡大試験または第2相臨床試験が計画されている。総合するとこれらの結果は、HDAC3-SMARCA4-miR-27a-PAX3:FOXO1回路が、化学療法抵抗性aRMSのドライバーとして関与することを明らかにしており、エンチノスタットによってこの経路を標的にすることが、患者の治療に有効である可能性を示唆している。

Citation: N. Bharathy, N. E. Berlow, E. Wang, J. Abraham, T. P. Settelmeyer, J. E. Hooper, M. N. Svalina, Y. Ishikawa, K. Zientek, Z. Bajwa, M. W. Goros, B. S. Hernandez, J. E. Wolff, M. A. Rudek, L. Xu, N. M. Anders, R. Pal, A. P. Harrold, A. M. Davies, A. Ashok, D. Bushby, M. Mancini, C. Noakes, N. C. Goodwin, P. Ordentlich, J. Keck, D. S. Hawkins, E. R. Rudzinski, B. Chatterjee, H. P. Bächinger, F. G. Barr, J. Liddle, B. A. Garcia, A. Mansoor, T. J. Perkins, C. R. Vakoc, J. E. Michalek, C. Keller, The HDAC3-SMARCA4-miR-27a axis promotes expression of the PAX3:FOXO1 fusion oncogene in rhabdomyosarcoma. Sci. Signal. 11, eaau7632 (2018).