神経芽細胞腫細胞株におけるALK阻害のリン酸化プロテオーム及び遺伝子発現プロファイリングにより保存発がん経路が解明される

Sci. Signal. 20 Nov 2018:
Vol. 11, Issue 557, eaar5680
DOI: 10.1126/scisignal.aar5680

Jimmy Van den Eynden^1,2, Ganesh Umapathy¹, Arghavan Ashouri¹, Diana Cervantes-Madrid, Joanna Szydzik¹, Kristina Ruuth³, Jan Koster⁴, Erik Larsson¹, Jikui Guan^1,5, Ruth H. Palmer^1,*, and Bengt Hallberg^1,*

¹ Department of Medical Biochemistry and Cell Biology, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, SE-405 30 Göteborg, Sweden.
² Department of Human Structure and Repair, Anatomy and Embryology Unit, Ghent University, 9000 Ghent, Belgium.
³ Institution for Molecular Biology, Umeå University, SE-901 87 Umeå, Sweden.
⁴ Department of Oncogenomics, Academic Medical Center, University of Amsterdam, 1105 AZ Amsterdam, Netherlands.
⁵ Children's Hospital affiliated with Zhengzhou University, 450018 Zhengzhou, China.

* Corresponding author. Email: bengt.hallberg@gu.se (B.H.); ruth.palmer@gu.se (R.H.P.)

要約

未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）は、がんの臨床標的として大きな関心が持たれているチロシンキナーゼ受容体である。ALK内の突然変異及び融合遺伝子再編成は、コードされた受容体及びその下流のシグナル伝達経路の活性を誘起する。ALKの突然変異は家族性と散発性のいずれの神経芽細胞腫症例にも認められ、再発症例の30〜40％にも認められることから、ALKは神経芽細胞腫治療における真正の標的となっている。ALKを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は現在、ALK陽性非小細胞肺癌患者の治療として臨床適応されている。しかし、ALK阻害剤であるクリゾチニブによる単独療法は、ALKの変異を有する神経芽細胞腫患者の治療法としてそれほど有望ではなく、併用療法の方が効果的ではないかという疑問が生じている。本研究では、根本的な分子機序を解明し、関連バイオマーカー、シグナル伝達ネットワーク及び新規の治療標的を特定するため、第一及び第三世代ALK TKIに曝露された神経芽細胞腫細胞中のALK活性のリン酸化プロテオーム及び遺伝子発現プロファイルを確立した。本研究により、神経芽細胞腫患者に対する新規の併用療法戦略及び本疾患に関与するALKシグナル伝達のさらなる理解のための様々な重要な手がかりが得られた。

Citation: J. Van den Eynden, G. Umapathy, A. Ashouri, D. Cervantes-Madrid, J. Szydzik, K. Ruuth, J. Koster, E. Larsson, J. Guan, R. H. Palmer, B. Hallberg, Phosphoproteome and gene expression profiling of ALK inhibition in neuroblastoma cell lines reveals conserved oncogenic pathways. Sci. Signal. 11, eaar5680 (2018).