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統合近接プロテオミクスはALK駆動神経芽細胞腫における細胞生存の決定因子としてIRS2を明らかにする
Integrated proximal proteomics reveals IRS2 as a determinant of cell survival in ALK-driven neuroblastoma
Sci. Signal. 20 Nov 2018:
Vol. 11, Issue 557, eaap9752
DOI: 10.1126/scisignal.aap9752
Kristina B. Emdal1,2,*, Anna-Kathrine Pedersen1,*, Dorte B. Bekker-Jensen1, Alicia Lundby1,3, Shana Claeys4, Katleen De Preter4, Frank Speleman4, Chiara Francavilla1,5,†,‡, and Jesper V. Olsen1,†,‡
1 Proteomics Program, Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Blegdamsvej 3B, DK-2200 Copenhagen, Denmark.
2 Department of Biological Engineering and David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, USA.
3 Department of Biomedical Sciences, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Blegdamsvej 3B, DK-2200 Copenhagen, Denmark.
4 Center for Medical Genetics Ghent, Cancer Research Institute Ghent, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium.
5 Division of Molecular and Cellular Functions, School of Biological Sciences, Faculty of Biology, Medicine and Health, University of Manchester, Manchester M13 9PL, UK.
‡ Corresponding author. Email: chiara.francavilla@manchester.ac.uk (C.F.); jesper.olsen@cpr.ku.dk (J.V.O.)
* These authors contributed equally to this work.
† These authors contributed equally to this work.
要約
発がん性未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)は、神経芽細胞腫の中で数少ない新薬開発標的の1つであり、ALKを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)に対する治療抵抗性は避けられない臨床課題である。したがって、将来の治療法を改善し、ガイドするためには、ALKによって駆動される発がん性シグナル伝達ネットワーク再配線のより良い理解が必要である。ここでは、異常なALKシグナル伝達経路を解明するため、3つの臨床的に関連するALK TKI(クリゾチニブ、LDK378、ロラチニブ)または、実験的に使用されるALK TKI(TAE684)のうち1つで処理した神経芽腫細胞について定量的質量分析法に基づくプロテオミクス解析を行った。われわれの統合近接プロテオミクス(IPP)法には、ALKインタラクトーム、ホスホチロシンインタラクトーム、ホスホプロテオーム、プロテオームなどの複数のシグナル伝達層が含まれた。われわれは、発がん性ALKにより駆動される神経芽細胞腫細胞の主要なALK標的およびALK TKI感受性シグナル伝達ノードとして、シグナル伝達アダプタータンパク質IRS2(インスリン受容体基質2)を同定した。TKI処理は、IRS2のALKへの動員を減少させ、IRS2のチロシンリン酸化を減少させた。さらに、ALKまたはIRS2のsiRNAによる枯渇は、生存促進キナーゼAktおよびその下流標的である転写因子FoxO3のリン酸化を減少させ、3つのALK駆動神経芽腫細胞株の生存率を低下させた。合わせると、われわれのIPP解析は、ALKをAkt-FoxO3シグナル伝達軸を介して神経芽腫細胞の生存に結びつけるアダプタータンパク質としてIRS2を明らかにすることにより、発がん性ALKシグナル伝達に近接した構成様式への洞察を提供する。
Citation: K. B. Emdal, A.-K. Pedersen, D. B. Bekker-Jensen, A. Lundby, S. Claeys, K. De Preter, F. Speleman, C. Francavilla, J. V. Olsen, Integrated proximal proteomics reveals IRS2 as a determinant of cell survival in ALK-driven neuroblastoma. Sci. Signal. 11, eaap9752 (2018).