• ホーム
  • 統合近接プロテオミクスはALK駆動神経芽細胞腫における細胞生存の決定因子としてIRS2を明らかにする

統合近接プロテオミクスはALK駆動神経芽細胞腫における細胞生存の決定因子としてIRS2を明らかにする

Integrated proximal proteomics reveals IRS2 as a determinant of cell survival in ALK-driven neuroblastoma

Research Resources

Sci. Signal. 20 Nov 2018:
Vol. 11, Issue 557, eaap9752
DOI: 10.1126/scisignal.aap9752

Kristina B. Emdal1,2,*, Anna-Kathrine Pedersen1,*, Dorte B. Bekker-Jensen1, Alicia Lundby1,3, Shana Claeys4, Katleen De Preter4, Frank Speleman4, Chiara Francavilla1,5,†,‡, and Jesper V. Olsen1,†,‡

1 Proteomics Program, Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Blegdamsvej 3B, DK-2200 Copenhagen, Denmark.
2 Department of Biological Engineering and David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, USA.
3 Department of Biomedical Sciences, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Blegdamsvej 3B, DK-2200 Copenhagen, Denmark.
4 Center for Medical Genetics Ghent, Cancer Research Institute Ghent, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium.
5 Division of Molecular and Cellular Functions, School of Biological Sciences, Faculty of Biology, Medicine and Health, University of Manchester, Manchester M13 9PL, UK.

‡ Corresponding author. Email: chiara.francavilla@manchester.ac.uk (C.F.); jesper.olsen@cpr.ku.dk (J.V.O.)

* These authors contributed equally to this work.

† These authors contributed equally to this work.

要約

発がん性未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)は、神経芽細胞腫の中で数少ない新薬開発標的の1つであり、ALKを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)に対する治療抵抗性は避けられない臨床課題である。したがって、将来の治療法を改善し、ガイドするためには、ALKによって駆動される発がん性シグナル伝達ネットワーク再配線のより良い理解が必要である。ここでは、異常なALKシグナル伝達経路を解明するため、3つの臨床的に関連するALK TKI(クリゾチニブ、LDK378、ロラチニブ)または、実験的に使用されるALK TKI(TAE684)のうち1つで処理した神経芽腫細胞について定量的質量分析法に基づくプロテオミクス解析を行った。われわれの統合近接プロテオミクス(IPP)法には、ALKインタラクトーム、ホスホチロシンインタラクトーム、ホスホプロテオーム、プロテオームなどの複数のシグナル伝達層が含まれた。われわれは、発がん性ALKにより駆動される神経芽細胞腫細胞の主要なALK標的およびALK TKI感受性シグナル伝達ノードとして、シグナル伝達アダプタータンパク質IRS2(インスリン受容体基質2)を同定した。TKI処理は、IRS2のALKへの動員を減少させ、IRS2のチロシンリン酸化を減少させた。さらに、ALKまたはIRS2のsiRNAによる枯渇は、生存促進キナーゼAktおよびその下流標的である転写因子FoxO3のリン酸化を減少させ、3つのALK駆動神経芽腫細胞株の生存率を低下させた。合わせると、われわれのIPP解析は、ALKをAkt-FoxO3シグナル伝達軸を介して神経芽腫細胞の生存に結びつけるアダプタータンパク質としてIRS2を明らかにすることにより、発がん性ALKシグナル伝達に近接した構成様式への洞察を提供する。

Citation: K. B. Emdal, A.-K. Pedersen, D. B. Bekker-Jensen, A. Lundby, S. Claeys, K. De Preter, F. Speleman, C. Francavilla, J. V. Olsen, Integrated proximal proteomics reveals IRS2 as a determinant of cell survival in ALK-driven neuroblastoma. Sci. Signal. 11, eaap9752 (2018).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2018年11月20日号

Editor's Choice

がんと免疫におけるcGASの二面性

Research Article

HDAC3-SMARCA4-miR-27a経路が横紋筋肉腫におけるPAX3:FOXO1 融合がん遺伝子の発現を促進する

IFN-γ-誘導性抗ウイルス応答にはULK1を介したMLK3およびERK5の活性化が必要

Research Resources

統合近接プロテオミクスはALK駆動神経芽細胞腫における細胞生存の決定因子としてIRS2を明らかにする

神経芽細胞腫細胞株におけるALK阻害のリン酸化プロテオーム及び遺伝子発現プロファイリングにより保存発がん経路が解明される

最新のResearch Resources記事

2018年11月20日号

統合近接プロテオミクスはALK駆動神経芽細胞腫における細胞生存の決定因子としてIRS2を明らかにする

神経芽細胞腫細胞株におけるALK阻害のリン酸化プロテオーム及び遺伝子発現プロファイリングにより保存発がん経路が解明される

2018年9月11日号

キナーゼHipAおよびHipA7は大腸菌内の異なる基質プールをリン酸化し多剤耐性を促進する

2018年8月14日号

階層的に作用するシグナル伝達タンパク質の選択的活性化に基づくToll様受容体シグナル伝達阻害剤の同定

2018年7月3日号

ラット皮質ニューロンにおけるS-ニトロシル化核タンパク質のプロテオミクス解析