ミトコンドリア活性酸素種はNEMOのジスルフィド結合を介して炎症性シグナル伝達を可能にする

Sci. Signal. 12 Feb 2019:
Vol. 12, Issue 568, eaar5926
DOI: 10.1126/scisignal.aar5926

Marc Herb¹, Alexander Gluschko¹, Katja Wiegmann¹, Alina Farid¹, Anne Wolf², Olaf Utermöhlen^1,3,4, Oleg Krut⁵, Martin Krönke^1,3,4,6, and Michael Schramm^1,*

¹ Institute for Medical Microbiology, Immunology and Hygiene, Faculty of Medicine and University Hospital Cologne, University of Cologne, 50935 Cologne, Germany.
² Department of Ophthalmology, Faculty of Medicine and University Hospital Cologne, University of Cologne, 50931 Cologne, Germany.
³ Center of Molecular Medicine Cologne, 50931 Cologne, Germany.
⁴ German Center for Infection Research (DZIF), 50931 Cologne, Germany.
⁵ Paul-Ehrlich-Institute, 63225 Langen, Germany.
⁶ Cologne Cluster of Excellence on Cellular Stress Responses in Aging-associated Diseases (CECAD), 50931 Cologne, Germany.

* Corresponding author. Email: michael.schramm@uk-koeln.de

要約

感染中のマクロファージの主要な機能は炎症性反応を開始させ、免疫反応の組織化を助けるサイトカインの分泌を引き起こすことである。本稿では、リステリア菌感染マクロファージにおいて、サイトカイン分泌を引き起こす炎症性シグナル伝達の重要なメディエータとして活性酸素種（ROS）を同定する。Nox2などのNADPHオキシダーゼ（Nox）によって産生されるROSは、侵入病原体に対するマクロファージ反応の主要構成要素であるが、われわれのデータは、炎症性シグナル伝達を媒介するROSはミトコンドリアによって産生された（mtROS）ことを明らかにする。われわれは、mtROSの標的としてκB阻害因子（IκB）キナーゼ（IKK）複合体の調節サブユニットNEMO［nuclear factor κB（NF-κB）essential modulator］を同定した。具体的には、mtROSはCys54とCys347によって形成されるジスルフィド結合を介してNEMOの分子間共有結合を誘導した。この結合は、IKK複合体の活性化と、その後の、細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ1および2（ERK1/2）経路とNF-κB経路を介して最終的に炎症性サイトカイン分泌を引き起こすシグナル伝達に不可欠であった。このように、われわれは、mtROSに依存したNEMOのジスルフィド結合を細菌感染に対するマクロファージの炎症性反応の重要な制御段階として同定する。

Citation: M. Herb, A. Gluschko, K. Wiegmann, A. Farid, A. Wolf, O. Utermöhlen, O. Krut, M. Krönke,M. Schramm, Mitochondrial reactive oxygen species enable proinflammatory signaling through disulfide linkage of NEMO. Sci. Signal. 12, eaar5926 (2019).