マウスにおいて心筋細胞のグルココルチコイド受容体および鉱質コルチコイド受容体が心疾患を直接かつ拮抗的に制御する

Sci. Signal. 16 Apr 2019:
Vol. 12, Issue 577, eaau9685
DOI: 10.1126/scisignal.aau9685

Robert H. Oakley¹, Diana Cruz-Topete¹, Bo He¹, Julie F. Foley², Page H. Myers³, Xiaojiang Xu⁴, Celso E. Gomez-Sanchez^5,6, Pierre Chambon⁷, Monte S. Willis^8,*, and John A. Cidlowski^1,†

¹ Signal Transduction Laboratory, NIEHS, NIH, DHHS, 111 T.W. Alexander Drive, Research Triangle Park, NC 27709, USA.
² Cellular and Molecular Pathology Branch, NIEHS, NIH, DHHS, 111 T.W. Alexander Drive, Research Triangle Park, NC 27709, USA.
³ Comparative Medicine Branch, NIEHS, NIH, DHHS, 111 T.W. Alexander Drive, Research Triangle Park, NC 27709, USA.
⁴ Laboratory of Integrative Bioinformatics, NIEHS, NIH, DHHS, 111 T.W. Alexander Drive, Research Triangle Park, NC 27709, USA.
⁵ Endocrinology Division, G.V. (Sonny) Montgomery VA Medical Center, Jackson, MS 39216, USA.
⁶ Department of Medicine, University of Mississippi Medical Center, Jackson, MS 39216, USA.
⁷ Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS UMR7104, Inserm U964, Université de Strasbourg, Collége de France, Illkirch 67404, France.
⁸ Department of Pathology and Laboratory Medicine, McAllister Heart Institute, UNC, Chapel Hill, NC 27599, USA.

† Corresponding author. Email: cidlows1@niehs.nih.gov

* Present address: Krannert Institute of Cardiology and Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA.

要約

ストレスは心機能不全と関連し心代謝疾患患者の死亡率を高めることが、次第に明らかになっている。グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体（GR）とミネラルコルチコイド受容体（MR）という2つの核内受容体を通して恒常性を制御している主要なストレスホルモンであり、この2つの受容体はいずれも心筋細胞上に存在している。これらの受容体が、心臓に対するストレスの直接的影響の媒介に果たしている、特異的かつ協調的な役割を検討するため、われわれは心筋細胞特異的なGR欠損マウス（cardioGRKO）、MR欠損マウス（cardioMRKO）、またはGRとMRの両方を欠損しているマウス（cardioGRMRdKO）を作製した。cardioGRKOマウスは心肥大および左室収縮機能不全を自然発症し、心不全により早期に死亡した。一方でcardioMRKOマウスは正常な心臓の形態と機能を示した。cardioGRMRdKOマウスは心筋ストレスが存在する場合でも、cardioGRKOマウスで認められた心臓リモデリング、左室機能不全および早期死亡に耐性を示した。遺伝子発現解析から、遺伝子変化の欠失はCa²⁺ハンドリングの障害、酸化ストレスの亢進、および細胞死の増加と関連しており、二重ノックアウトマウスの心臓には、肥大応答を制限し心筋細胞の生存を促進する遺伝子変化が存在することが明らかにされた。cardioGRMRdKOマウスの心臓におけるMRの再発現は、心保護作用をもつ遺伝子変化の多くをもとに戻し、心不全に至らしめた。これらの所見から、心血管の健康には、心筋細胞のGRおよびMRを介したストレスシグナル伝達のバランスが重要な役割をもつことが解明された。GR活性を増大してMR活性を低下させる方向に心臓内のストレスシグナル伝達を移行させる治療が、心疾患に対する改善された治療アプローチになるかもしれない。

Citation: R. H. Oakley, D. Cruz-Topete, B. He, J. F. Foley, P. H. Myers, X. Xu, C. E. Gomez-Sanchez, P. Chambon, M. S. Willis, J. A. Cidlowski, Cardiomyocyte glucocorticoid and mineralocorticoid receptors directly and antagonistically regulate heart disease in mice. Sci. Signal. 12, eaau9685 (2019).