キナーゼPKCθとZap70間のホスホチロシン依存性相互作用は近位TCRシグナル伝達を促進する

Sci. Signal. 16 Apr 2019:
Vol. 12, Issue 577, eaar3349
DOI: 10.1126/scisignal.aar3349

Jiji Xie¹, Xuemei Han², Chensi Zhao³, Ann J. Canonigo-Balancio¹, John R. Yates III², Yingqiu Li³, Björn F. Lillemeier⁴, and Amnon Altman^1,*

¹ Division of Cell Biology, La Jolla Institute for Immunology, La Jolla, CA 92037, USA.
² Department of Chemical Physiology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
³ State Key Laboratory for Biocontrol, School of Life Science, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China.
⁴ Nomis Center for Immunobiology and Microbial Pathogenesis & Waitt Advanced Biophotonics Center, Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA 92037, USA.

* Corresponding author. Email: amnon@lji.org

要約

プロテインキナーゼC-θ（PKCθ）は、近位T細胞受容体（TCR）シグナル伝達の重要な構成要素である。われわれは、以前にPKCθのアミノ末端C2ドメインをホスホチロシン（pTyr）結合ドメインとして同定した。pTyrに結合できないPKCθの変異型（PKCθ^HR2A）を用いて、われわれは、PKCθによるpTyr結合がTCR誘導性T細胞活性化、増殖、およびT_H2細胞分化に必要であるがT細胞発生には必要ないことを示した。タンデム質量分析および共免疫沈降法を用いて、われわれは、70kDaのキナーゼζ結合プロテインキナーゼ（Zap70）をPKCθ pTyr結合ポケットの結合パートナーとして同定した。Zap70のTyr¹²⁶はPKCθに直接結合し、インタードメインBの残基Tyr³¹⁵およびTyr³¹⁹はPKCθへの結合に間接的に必要であり、これはZap70のオープン立体配座の促進におけるそれらの役割を反映している。PKCθ^HR2A発現CD4⁺ T細胞は、核内因子κB（NF-κB）活性化およびT_H2細胞分化などの既知のPKCθ依存性シグナル伝達事象においてだけでなく、Zap70自体の完全活性化および伝統的にPKCとは無関係に活性化されると考えられているシグナル伝達タンパク質であるT細胞活性化のリンカー（LAT）およびホスホリパーゼC-γ1（PLCγ1）のリン酸化の活性化においても欠陥を示した。これらの知見は、PKCθがTCR近位シグナル伝達を調節する正のフィードバック調節ループにおいて重要な役割を果たし、さらに、T細胞Ca²⁺シグナル伝達におけるPKCθの重要な役割を立証した初期の報告についての機構的説明を提供する。このPKCθ-Zap70相互作用は、潜在的に自己免疫および臓器移植における有望かつ高度に選択的な免疫抑制薬標的となり得る。

Citation: J. Xie, X. Han, C. Zhao, A. J. Canonigo-Balancio, J. R. Yates III, Y. Li, B. F. Lillemeier, A. Altman, Phosphotyrosine-dependent interaction between the kinases PKCθ and Zap70 promotes proximal TCR signaling. Sci. Signal. 12, eaar3349 (2019).