LIMK1を薬理学的に阻害するとβアミロイドに対する樹状突起棘の回復力が高まる

Sci. Signal. 25 Jun 2019:
Vol. 12, Issue 587, eaaw9318
DOI: 10.1126/scisignal.aaw9318

Benjamin W. Henderson^1,2, Kelsey M. Greathouse^1,2, Raksha Ramdas^1,2, Courtney K. Walker^1,2, Tejeshwar C. Rao³, Svitlana V. Bach⁴, Kendall A. Curtis^1,2, Jeremy J. Day⁴, Alexa L. Mattheyses³, and Jeremy H. Herskowitz^1,2,*

¹ Center for Neurodegeneration and Experimental Therapeutics, University of Alabama at Birmingham School of Medicine, Birmingham, AL 35294, USA.
² Department of Neurology, University of Alabama at Birmingham School of Medicine, Birmingham, AL 35294, USA.
³ Department of Cell, Developmental and Integrative Biology, University of Alabama at Birmingham School of Medicine, Birmingham, AL 35294, USA.
⁴ Department of Neurobiology, University of Alabama at Birmingham School of Medicine, Birmingham, AL 35294, USA.

* Corresponding author. Email: jhersko@uab.edu

要約

アルツハイマー病（AD）の治療では、もっぱらβアミロイド（Aβ）に重点が置かれるが、Aβの影響は臨床症状が現れる前に最大になる可能性がある。Aβの下流では、樹状突起棘の縮退がADの認知機能低下に最も強く関連する。Rho結合キナーゼ（ROCK1およびROCK2）はアクチン細胞骨格を調節し、ROCK1およびROCK2のタンパク質量は早期ADで増加している。本稿でわれわれは、初代培養ラット海馬ニューロンでROCK1量が増加するとミオシン経路を介して樹状突起棘の長さが短縮され、ROCK2量が増加するとセリン・スレオニンキナーゼLIMK1を介して樹状突起棘の縮退が誘導されることを明らかにした。Aβ₄₂オリゴマーはROCKを活性化させうる。そこで、われわれは静的画像解析と多電極アレイ解析を組み合わせて用いることで、ROCK2-LIMK1経路がAβ₄₂に誘発される樹状突起棘の縮退とニューロンの興奮性亢進を調節していることを見出した。生細胞の顕微鏡観察では、LIMK1を薬理学的に阻害するとAβ₄₂オリゴマーに対する樹状突起棘の回復力が高まることが明らかになった。hAPPマウスをLIMK1阻害薬で処理すると、Aβによって誘発された海馬の樹状突起棘の縮退と形態異常からの回復がみられた。これらのデータは、LIMK1を治療標的にすれば、Aβに対する樹状突起棘の回復力を高められる可能性があり、そのため、認知機能は正常だが認知症を発症するリスクの高い患者に有益をもたらす可能性があることを示唆している。

Citation: B. W. Henderson, K. M. Greathouse, R. Ramdas, C. K. Walker, T. C. Rao, S. V. Bach, K. A. Curtis, J. J. Day, A. L. Mattheyses, J. H. Herskowitz, Pharmacologic inhibition of LIMK1 provides dendritic spine resilience against β-amyloid. Sci. Signal. 12, eaaw9318 (2019).