TNFR1の膜再編成が特徴的な様式のTNFαシグナル伝達を促進する

Sci. Signal. 30 Jul 2019:
Vol. 12, Issue 592, eaaw2418
DOI: 10.1126/scisignal.aaw2418

Penny E. Morton¹, Camille Perrin¹, James Levitt1, Danie^l R. Matthews², Richard J. Marsh¹, Rosemary Pike^1,*, David McMillan³, Alison Maloney³, Simon Poland^1,4, Simon Ameer-Beg^1,4, and Maddy Parsons^1,†

¹ Randall Centre for Cell and Molecular Biophysics, King's College London, New Hunt's House, Guy's Campus, London SE1 1UL, UK.
² Nikon Imaging Centre, King's College London, Hodgkin Building, Guy's Campus, London SE1 1UL, UK.
³ UCB Celltech, 208 Bath Road, Slough, Berkshire SL1 3WE, UK.
⁴ School of Cancer and Pharmaceutical Sciences, King's College London, New Hunt's House, Guy's Campus, London SE1 1UL, UK.

† Corresponding author. Email: maddy.parsons@kcl.ac.uk

* Present address: Cancer Research UK Therapeutic Discovery Laboratories, London Bioscience Innovation Centre, 2 Royal College Street, London NW1 0NH, UK.

要約

広範に発現する腫瘍壊死因子受容体1（TNFR1）のリガンド結合後のシグナル伝達は、細胞が生きるか死ぬかの決定において重要な役割を果たす。TNFR1は、転写調節因子NFκBおよびAP-1の下流で遺伝子発現プログラムを開始し、炎症やアポトーシス、ネクロトーシスなどの異なる機能的結果を促進する、特徴的なシグナル伝達複合体を形成する。今回われわれは、TNFR1がどのようにしてナノスケールレベルで細胞膜において組織化され、異なるシグナル伝達の結果を引き起こすのかを検討した。TNFR1は、リガンドの非存在下で、接着細胞の細胞膜において、予め会合したクラスターを形成することが確認された。三量体TNFαの結合後、TNFR1クラスターがコンホメーション変化を起こし、これによって側方移動性、キナーゼMEKK1との結合、JNK/p38/NFκB経路の活性化が促進された。これらの表現型には、最低2ヵ所のTNFR1-TNFα接触部位が必要であった。結合部位がそれより少ない場合には、NFκBは活性化されたが、JNKとp38が活性化されなかった。これらのデータから、特徴的な様式のTNFR1シグナル伝達は、受容体の構成におけるナノスケールの変化に依存することが示唆される。

Citation: P. E. Morton, C. Perrin, J. Levitt, D. R. Matthews, R.J. Marsh, R. Pike, D. McMillan, A. Maloney, S. Poland, S. Ameer-Beg, M. Parsons, TNFR1 membrane reorganization promotes distinct modes of TNFα signaling. Sci. Signal. 12, eaaw2418 (2019).