IRF6とTAK1はHIPK2の活性化を協調的に亢進し、口蓋癒合過程のアポトーシスを促進する

Sci. Signal. 06 Aug 2019:
Vol. 12, Issue 593, eaav7666
DOI: 10.1126/scisignal.aav7666

Chen-Yeh Ke^1,2, Hua-Hsuan Mei¹, Fen-Hwa Wong^2,*, and Lun-Jou Lo^1,*

¹ Department of Plastic and Reconstructive Surgery, and Craniofacial Research Center, Chang Gung Memorial Hospital, Chang Gung University, Taoyuan, Taiwan
² Department of Life Sciences and Institute of Genome Sciences, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan

* Corresponding author. Email: fhwa@ym.edu.tw (F.-H.W.); lunjoulo@cgmh.org.tw (L.-J.L.)

要約

口蓋裂は、口蓋の癒合不全によって生じる、よく見られる頭蓋顔面異常である。口蓋棚は両側から中央に向かって移動し、胚の正中で癒合してシーム（継ぎ目）が作られる。口蓋癒合の完了には、このシームに沿って位置する細胞である内側縁上皮（MEE）のトランスフォーミング増殖因子β3（TGF-β3）に誘導されるアポトーシスが必要である。転写因子のインターフェロン制御因子6（IRF6）は、転写因子ΔNp63の分解を刺激し、サイクリン依存性キナーゼ阻害物質p21をコードする遺伝子の発現を促進することによって、TGF-β3に誘導されるMEE細胞のアポトーシスを亢進する。ホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ2（HIPK2）はヒトがん細胞においてIRF6の下流で機能し、ケラチノサイトにおいてΔNp63タンパク質分解に必要であることから、われわれはHIPK2が口蓋癒合においてIRF6に誘導されるΔNp63分解に寄与するかどうかを調べた。HIPK2は、in vivoでのシーム形成中にはマウス口蓋棚のMEE細胞に存在し、生体外で培養した口蓋棚でIRF6を異所的に発現させると、Hipk2の発現が促進され、リン酸化されたHIPK2が蓄積された。器官培養におけるノックダウン実験と異所性発現実験では、HIPK2およびIRF6に依存したカスパーゼ3の活性化、MEEのアポトーシス、口蓋癒合にはp21が必要であることが実証された。両側の口蓋棚が接触すると、TGF-β活性化キナーゼ1（TAK1）のリン酸化が促進され、それによってHIPK2のリン酸化と口蓋癒合が促進された。これらの知見は、HIPK2がシーム細胞のアポトーシスとIRF6下流の口蓋癒合を促進することと、IRF6とTAK1が口蓋癒合過程において協調的にHIPK2の存在量を増加させ、その活性化を促進しているらしいことを示している。

Citation: C.-Y. Ke, H.-H. Mei, F.-H. Wong, L.-J. Lo, IRF6 and TAK1 coordinately promote the activation of HIPK2 to stimulate apoptosis during palate fusion. Sci. Signal. 12, eaav7666 (2019).