T細胞由来の可溶性糖タンパク質GPIbαがワクチンアジュバントMDPによって活性化されたヒト単球のPGE₂産生を仲介する

Sci. Signal. 08 Oct 2019:
Vol. 12, Issue 602, eaat6023
DOI: 10.1126/scisignal.aat6023

Fengjie Liu^1,*, Yukinori Endo^1,*,†, Tatiana Romantseva¹, Wells W. Wu², Adovi Akue³, Rong-Fong Shen², Hana Golding¹, and Marina Zaitseva^1,‡

¹ Division of Viral Products, Food and Drug Administration, Silver Spring, MD 20993, USA.
² Facility for Biotechnology Resources, Food and Drug Administration, Silver Spring, MD 20993, USA.
³ Flow Cytometry Core, Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), Food and Drug Administration, Silver Spring, MD 20993, USA.

‡ Corresponding author. Email: marina.zaitseva@fda.hhs.gov

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Division of Biotechnology Research and Review I, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Food and Drug Administration, Silver Spring, MD 20993, USA.

要約

微生物産物の類似体を含有するワクチンアジュバントは、単球やマクロファージなどの抗原提示細胞のパターン認識受容体（PRR）を活性化し、プロスタグランジンE₂（PGE₂）を放出させ、結果として、ワクチン接種者に望ましくない炎症反応や発熱を引き起こす可能性がある。今回われわれは、ムラミルジペプチド（MDP）アジュバントで活性化されたヒト単球によるPGE₂産生の機構を検討した。MDPアジュバントは、細胞質のヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン2（NOD2）を活性化する。ウサギにおいては、MDP投与によって、初期にPGE₂ が増加し、続いて発熱が生じた。ヒト単球においては、MDP単独ではPGE₂産生は誘導されなかった。しかし、CD3ビーズで分離したT細胞から得た培養上清（Tc CM）の存在下で、MDPにより活性化された単球から、多量のPGE₂と炎症性サイトカインIL-1βおよびIL-6が分泌されたが、CD3ビーズを用いずに分離したT細胞の培養上清存在下では、そのような分泌は認められなかった。質量分析と免疫ブロットにより、Tc CM中の共刺激因子は糖タンパク質Ib α（GPIbα）であることが明らかになった。GPIbαまたはその受容体Mac-1インテグリンを、抗体で遮断すると、MDP＋Tc CMによって活性化された単球におけるPGE₂、IL-1β、IL-6の分泌が阻害された一方、組換えGPIbαタンパク質は、MDP処理単球によるPGE₂ 産生を増加させた。In vivoでは、MDP投与後のMac-1ノックアウトマウスの肝臓と脾臓において、投与を行った野性型マウスと比較して、COX2 mRNA存在量が低下した。われわれの結果から、MDPで活性化された単球によるPGE₂および炎症性サイトカインの産生は、NOD2を介してMDPによって伝達されるシグナルと、T細胞由来GPIbαによるMac-1の活性化を介するシグナルの、2つのシグナル伝達経路の協同作用によってもたらされることが示唆される。

Citation: F. Liu, Y. Endo, T. Romantseva, W. W. Wu, A. Akue, R.-F. Shen, H. Golding, M. Zaitseva, T cell-derived soluble glycoprotein GPIba mediates PGE2 production in human monocytes activated with the vaccine adjuvant MDP. Sci. Signal. 12, eaat6023 (2019).