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NRARPによるNotch細胞内ドメインアンキリンリピートスタックの伸長はNotchシグナル伝達のフィードバック阻害を促進する

Extension of the Notch intracellular domain ankyrin repeat stack by NRARP promotes feedback inhibition of Notch signaling

Research Article

Sci. Signal. 05 Nov 2019:
Vol. 12, Issue 606, eaay2369
DOI: 10.1126/scisignal.aay2369

Sanchez M. Jarrett1, Tom C. M. Seegar1, Mark Andrews2, Guillaume Adelmant2,3,4, Jarrod A. Marto2,3,4, Jon C. Aster3, and Stephen C. Blacklow1,2,*

1 Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
2 Department of Cancer Biology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA.
3 Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02215, USA.
4 Department of Oncologic Pathology and Blais Proteomic Center, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA.

* Corresponding author. Email: stephen_blacklow@hms.harvard.edu

要約

標準的Notchシグナル伝達は、受容体Notchの調節性タンパク質分解に依存して、Notch応答遺伝子の転写を誘導する核内エフェクターを生成する。高等生物では、多くの異なる細胞型において活性化されるNotch応答遺伝子の1つがNotch調節アンキリンリピートタンパク質(NRARP)をコードし、それは、Notch応答の負のフィードバック調節因子として機能する。ここでは、NRARPがNotch依存性T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)細胞株の増殖を阻害し、コアNotch転写活性化複合体(NTC)に直接結合すること、その結合には転写因子RBPJとNotch細胞内ドメイン(NICD)の両方を必要とするが、Mastermind様タンパク質やDNAは必要としないことを示した。3.75 Âの解像度で決定されたNRARP-NICD1-RBPJ-DNA複合体の結晶構造は、NRARP-NICD1-RBPJ複合体の集合がRBPJとNICD1の同時会合に依存すること、その際NRARPの3つのアンキリンリピートはNotch1アンキリンリピートスタックを伸長させることを明らかにした。NRARP-NICD1境界面の変異は、NRARPタンパク質のNTCへの侵入を妨げ、培養細胞のNotchシグナル伝達アッセイにおけるフィードバック阻害を無効にした。NRARPの強制発現により、細胞内のNICD量が減少し、NRARPがNICDの分解を促進する可能性が示唆された。これらの研究は、NRARPによるNTC会合の構造基盤を確立し、Notchシグナル伝達を調節する重要な負のフィードバック機構への洞察を提供する。

Citation: S. M. Jarrett, T. C. M. Seegar, M. Andrews, G. Adelmant, J. A. Marto, J. C. Aster, S. C. Blacklow, Extension of the Notch intracellular domain ankyrin repeat stack by NRARP promotes feedback inhibition of Notch signaling. Sci. Signal. 12, eaay2369 (2019).

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