ALK-1/SMAD/ATOH8経路は低酸素応答を減弱させ、肺動脈性肺高血圧症の発症を防止する

Sci. Signal. 12 Nov 2019:
Vol. 12, Issue 607, eaay4430
DOI: 10.1126/scisignal.aay4430

Masato Morikawa^1,2,3, Yoshihide Mitani⁴, Katarina Holmborn⁵, Taichi Kato^4,*, Daizo Koinuma¹, Junko Maruyama^6,†, Eleftheria Vasilaki^2,3, Hirofumi Sawada^4,6, Mai Kobayashi¹, Takayuki Ozawa¹, Yasuyuki Morishita¹, Yasumasa Bessho^7,‡, Shingo Maeda⁸, Johan Ledin⁵, Hiroyuki Aburatani⁹, Ryoichiro Kageyama⁷, Kazuo Maruyama⁶, Carl-Henrik Heldin^2,3,§, and Kohei Miyazono^1,2,3,§

¹ Department of Molecular Pathology, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan.
² Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Science for Life Laboratory, Box 582, Biomedical Center, Uppsala University, SE-751 23 Uppsala, Sweden.
³ Ludwig Institute for Cancer Research, Science for Life Laboratory, Box 595, Biomedical Center, Uppsala University, SE-751 24 Uppsala, Sweden.
⁴ Department of Pediatrics, Mie University Graduate School of Medicine, Tsu, Mie 514-8507, Japan.
⁵ Genome Engineering Zebrafish Facility, Science For Life Laboratory, Uppsala University, SE-752 36 Uppsala, Sweden.
⁶ Department of Anesthesiology, Mie University Graduate School of Medicine, Tsu, Mie 514-8507, Japan.
⁷ Institute for Frontier Life and Medical Sciences, Kyoto University, Sakyo-ku, Kyoto 606-8507, Japan.
⁸ Department of Medical Joint Materials, Kagoshima University, Kagoshima, Kagoshima 890-8544, Japan.
⁹ Genome Science Division, Research Center for Advanced Science and Technology (RCAST), The University of Tokyo, Meguro-ku, Tokyo 153-8904, Japan.

§ Corresponding author. Email: c-h.heldin@imbim.uu.se (C.-H.H.); miyazono@m.u-tokyo.ac.jp (K.M.)

* Present address: Department of Pediatrics/Developmental Pediatrics, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya 466-8550, Japan.

† Present address: Faculty of Medical Engineering, Suzuka University of Medical Science, Suzuka, Mie 510-0293, Japan.

‡ Present address: Department of Systems Biology, Graduate School of Biological Sciences, Nara Institute of Science and Technology (NAIST), Ikoma, Nara 630-0101, Japan.

要約

内皮細胞（EC）における骨形成タンパク質（BMP）シグナル伝達の調節不全は、肺動脈性肺高血圧症（PAH）などの血管疾患に関与する。今回われわれは、転写因子ATOH8がSMAD1/5の直接標的であり、BMP依存的に、ただしECにおけるもう1つの重要なシグナル伝達経路であるNotchには依存しない形で、誘導されることを示した。ゼブラフィッシュとマウスにおいて、Atoh8の不活性化により、Notchシグナル伝達の調節不全から生じると考えられる動静脈奇形様表現型は引き起こされなかった。一方、Atoh8欠損マウスは、肺動脈圧上昇や右室肥大などの、PAHに類似する表現型を示した。さらに、PAH患者の肺ではATOH8発現が低下していた。細胞において、ATOH8は低酸素誘導因子2α（HIF-2α）と相互作用してその存在量を低下させ、低酸素に応答したHIF-2α標的遺伝子の誘導を低下させることが示された。これらの結果を総合すると、II型BMP受容体/ALK-1/SMAD/ATOH8経路は、肺循環においてECの低酸素応答を減弱させ、PAH発症の防止に寄与する可能性があることが示唆される。

Citation: M. Morikawa, Y. Mitani, K. Holmborn, T. Kato, D. Koinuma, J. Maruyama, E. Vasilaki, H. Sawada, M. Kobayashi, T. Ozawa, Y. Morishita, Y. Bessho, S. Maeda, J. Ledin, H. Aburatani, R. Kageyama, K. Maruyama, C.-H. Heldin, K. Miyazono, The ALK-1/SMAD/ATOH8 axis attenuates hypoxic responses and protects against the development of pulmonary arterial hypertension. Sci. Signal. 12, eaay4430 (2019).