ヘキソキナーゼ2は解糖とTGF-βの線維化促進作用を結びつける

Sci. Signal. 17 Dec 2019:
Vol. 12, Issue 612, eaax4067
DOI: 10.1126/scisignal.aax4067

Xueqian Yin*, Malay Choudhury, Jeong-Han Kang^†, Kyle J. Schaefbauer, Mi-Yeon Jung^‡, Mahefatiana Andrianifahanana, Danielle M. Hernandez^§, and Edward B. Leof^‖

Thoracic Disease Research Unit, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN 55905, USA.

‖ Corresponding author. Email: leof.edward@mayo.edu

* Present address: Department of Molecular Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN 55905, USA.

† Present address: Department of Lab Medicine and Pathology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN 55905, USA.

‡ Present address: Department of Neurosurgery, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN 55905, USA.

§ Present address: Department of Neurosurgery, University of Minnesota Twin Cities, Minneapolis, MN 55455, USA.

要約

線維芽細胞の代謝調節不全は、トランスフォーミング成長因子-β（TGF-β）の線維化促進作用に関係している。ここでは、ヘキソキナーゼ2（HK2）がin vitroおよびin vivoの両方でTGF-βの線維増殖活性を媒介するのに重要であるという証拠を示す。Smad依存性およびSmad非依存性の両方のTGF-βシグナル伝達は、転写因子c-Mycの誘導を介してマウスおよびヒトの肺線維芽細胞におけるHK2蓄積を誘導した。HK2のノックダウンまたはHK2活性のロニダミンによる薬理学的阻害は、細胞生存率に明らかな影響は及ぼさずに、線維化促進遺伝子発現、細胞遊走、コロニー形成、転写因子YAPおよびTAZの活性化を含む、TGF-β刺激による線維形成プロセスを減少させた。特発性肺線維症（IPF）患者由来の線維芽細胞は、HK2の存在量増加を示した。ブレオマイシン誘発肺線維症のマウスモデルにおいて、ロニダミンは、線維化促進マーカーをコードする遺伝子（collagenΙα1、EDA-fibronectin、α smooth muscle actin、およびconnective tissue growth factor）の発現を低下させ、末梢血の酸素化の測定による評価で肺機能を安定化または改善した。これらの知見は、HK2を介した代謝調節不全が、線維化促進TGF-βシグナル伝達のコンテキスト内にまとめられうることへの証拠を提供する。

Citation: X. Yin, M. Choudhury, J.-H. Kang, K. J. Schaefbauer, M.-Y. Jung, M. Andrianifahanana, D. M. Hernandez, E. B. Leof, Hexokinase 2 couples glycolysis with the profibrotic actions of TGF-β. Sci. Signal. 12, eaax4067 (2019).