ナチュラルキラー細胞受容体の膜上のナノスケール構成およびシグナル伝達に遺伝的多様性が影響

Sci. Signal. 17 Dec 2019:
Vol. 12, Issue 612, eaaw9252
DOI: 10.1126/scisignal.aaw9252

Philippa R. Kennedy¹, Charlotte Barthen¹, David J. Williamson¹, William T. E. Pitkeathly¹, Khodor S. Hazime¹, Joshua Cumming¹, Kevin B. Stacey¹, Hugo G. Hilton², Mary Carrington^3,4, Peter Parham², and Daniel M. Davis^1,*

¹ Manchester Collaborative Centre for Inflammation Research, University of Manchester, 46 Grafton Street, Manchester M13 9NT, UK.
² Department of Structural Biology, Stanford University School of Medicine, D159, Sherman Fairchild Science Building, 299 Campus Drive West, Stanford, CA 94305, USA.
³ Basic Science Program, Frederick National Laboratory for Cancer Research, Building 560, Room 21-89, Frederick, MD 21702, USA.
⁴ Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard, Cambridge, MA 02139, USA.

* Corresponding author. Email: daniel.davis@manchester.ac.uk

要約

ヒトのナチュラルキラー（NK）細胞受容体の遺伝的多様性は、多くの疾患に対する抵抗性および易罹患性と関連している。今回われわれは、このような多様性がキラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）のナノスケールの構成に及ぼす影響を検討した。超解像顕微鏡を用いることで、多様な遺伝子および対立遺伝子によりコードされる抑制性KIRが、初代ヒトNK細胞の表面上で別々に組織化されていることを見出した。存在量が比較的多いKIRが形成するクラスタに比べて、少ない存在量で認められるKIRは集合して小さめのクラスタを構築した。また量が少ないKIRはクラスタとして存在している割合が高かった。受容体を刺激すると、シグナルの統合を促進してNK細胞応答を制御する「免疫シナプス」と呼ばれる構造化されたインターフェースが集合する。このとき、存在量の少ない受容体を刺激すると、存在量の多い受容体を刺激したときに比べ、下流のホスファターゼであるSHP-1のリン酸化は弱いが、アダプタータンパク質であるCrkは高度にリン酸化された。KIR存在量の多い細胞では、SHP-1がCrkを脱リン酸化し、これが活性化時のNK細胞の進展を増強した。このように、遺伝的多様性は抑制性KIRの存在量とナノスケールの構成の両方を調節する。すなわち、細胞表面にある受容体数が遺伝子型によって異なるだけでなく、それらの受容体が膜内で組織化される方法も、遺伝子型によって異なる。本質的には、細胞表面上のタンパク質の平均的な表面存在量の変化は、局所的なナノスケールのクラスター形成における変化と密接に関連する粗い記述子である。まとめるとわれわれのデータは、抑制性KIRにおける遺伝的多様性は膜近位のシグナル伝達に影響すること、さらに予想外なことに、活性化免疫シナプスの形成にも影響することを示している。

Citation: P. R. Kennedy, C. Barthen, D. J. Williamson, W. T. E. Pitkeathly, K. S. Hazime, J. Cumming, K. B. Stacey, H. G. Hilton, M. Carrington, P. Parham, D. M. Davis, Genetic diversity affects the nanoscale membrane organization and signaling of natural killer cell receptors. Sci. Signal. 12, eaaw9252 (2019).