非定型チトクロムオキシダーゼサブユニットのHIF2α依存性発現を介した動脈化学受容器における急性O₂感知

Sci. Signal. 21 Jan 2020:
Vol. 13, Issue 615, eaay9452
DOI: 10.1126/scisignal.aay9452

Alejandro Moreno-Domínguez^1,2,*, Patricia Ortega-Sáenz^1,2,3,*, Lin Gao^1,2,3,*, Olalla Colinas^1,2, Paula García-Flores^1,2,3, Victoria Bonilla-Henao^1,2,3, Julián Aragonés^4,5, Maik Hüttemann⁶, Lawrence I. Grossman⁶, Norbert Weissmann⁷, Natascha Sommer⁷, and José López-Barneo^1,2,3,†

1. ¹ Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), Hospital Universitario Virgen del Rocío/CSIC/Universidad de Sevilla, Seville 41013, Spain.
2. ² Departamento de Fisiología Médica y Biofísica, Facultad de Medicina, Universidad de Sevilla, Seville 41009, Spain.
3. ³ Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Seville 41013, Spain.
4. ⁴ Research Unit, Hospital of Santa Cristina, Research Institute Princesa (IP), Autonomous University of Madrid, Madrid 28009, Spain.
5. ⁵ CIBER de Enfermedades Cardiovasculares, Madrid 28009, Spain.
   ⁶ Center for Molecular Medicine and Genetics, Wayne State University, School of Medicine, Detroit, MI 48201, USA.
6. ⁷ Excellence Cluster Cardiopulmonary System, University of Giessen and Marburg Lung Centre (UGMLC), German Centre for Lung Research (DZL), Justus-Liebig-University, Giessen 35392, Germany.

† Corresponding author. Email: lbarneo@us.es

* These authors contributed equally to this work.

要約

O₂欠乏に対する急性心肺応答は、生理的恒常性に不可欠である。原型の急性O₂感知器官は頸動脈小体であり、これはK⁺チャネルを発現するグロムス細胞を含む。K⁺チャネルが低酸素によって阻害されると、伝達物質が放出され、脳幹呼吸中枢が終末の神経線維で活性化する。O₂ 圧の変化によってイオンチャネルが調節される機構は依然として不明である。グロムス細胞は、HIF2α（Epas1）と非定型ミトコンドリアサブユニットをコードする遺伝子を高いレベルで発現し、低酸素時のミトコンドリアのNADHおよび活性酸素種（ROS）蓄積が、イオンチャネルを調節するシグナルとなる。われわれは、成体マウスにおけるEpas1 の不活性化により、急性低酸素に対するグロムス細胞の応答性と低酸素換気応答が選択的に消失したことを報告する。Epas1欠損によって、頸動脈小体における非定型ミトコンドリアサブユニットの発現が低下し、Cox4i2 の遺伝的欠失によって、Epas1欠損マウスの低酸素応答異常が再現された。これらの結果から、O₂による急性の呼吸調節が機構的に説明され、HIF2αの予想外の役割が明らかになり、低酸素に対する急性と慢性の適応的応答が結び付けられている。

Citation: A. Moreno-Domínguez, P.Ortega-Sáenz, L.Gao, O. Colinas, P.García-Flores, V. Bonilla-Henao, J. Aragonés, M. Hüttemann, L. I. Grossman, N. Weissmann, N. Sommer, J. López-Barneo, Acute O₂ sensing through HIF2α-dependent expression of atypical cytochrome oxidase subunits in arterial chemoreceptors. Sci. Signal. 13, eaay9452 (2020).