EGFによるタンパク質構造の空間および時間的変化は潜在的システイン酸化を調節する

Sci. Signal. 21 Jan 2020:
Vol. 13, Issue 615, eaay7315
DOI: 10.1126/scisignal.aay7315

Jessica B. Behring^1,*, Sjoerd van der Post^1,*, Arshag D. Mooradian^1,*, Matthew J. Egan¹, Maxwell I. Zimmerman², Jenna L. Clements¹, Gregory R. Bowman², and Jason M. Held^1,†,‡,§

1. ¹ Department of Medicine, Washington University School of Medicine in St. Louis, St. Louis, MO 63110, USA.
2. ² Department of Biochemistry and Molecular Biophysics, Washington University School of Medicine in St. Louis, St. Louis, MO 63110, USA.

§ Corresponding author. Email: jheld@wustl.edu

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Department of Anesthesiology, Washington University School of Medicine in St. Louis, St. Louis, MO 63110, USA.

‡ Present address: Siteman Cancer Center, Washington University School of Medicine in St. Louis, St. Louis, MO 63110, USA.

要約

上皮成長因子受容体（EGFR）などの細胞膜受容体チロシンキナーゼ（RTK）の刺激は、活性酸素種（ROS）の存在量を局所的に増加させる。これらのROSは、タンパク質のシステイン残基を酸化し、下流のシグナル伝達を強化する。ROSの空間的限局は、異なるRTKの刺激が下流のタンパク質の異なるセットを酸化することを可能にするレドックスシグナル伝達の重要な調節メカニズムである。EGF刺激によりレドックス調節されるシステインを特定するさらなるメカニズムを明らかにするため、A431細胞において4200のシステイン部位のEGF依存性酸化の時間分解定量化を行った。システインの51％は、EGF刺激により統計的に有意に酸化された。さらに、空間限局モデルと一致して、EGFは機能的に組織化されたタンパク質ネットワークにおいて3つの異なるシステイン酸化の時空間パターンを誘導した。予想外に、タンパク質結晶構造解析および分子動力学シミュレーションにより、タンパク質の立体構造の変化によってのみ溶媒曝露される潜在的なシステイン残基の広範なレドックス調節が示された。リン酸化およびヌクレオチド基質フラックスの増加は、溶媒に曝されレドックス調節される潜在的システイン残基をEGFが特定する2つの異なるモードとして機能した。異なるRTKまたは細胞の摂動によって構造的に調節されるタンパク質は非常にユニークであるため、これらの知見は、溶媒暴露と潜在的システイン残基のレドックス調節がレドックスシグナル伝達ネットワークを文脈に依存して描くことを示唆している。

Citation: J. B. Behring, S. van der Post, A.D. Mooradian, M.J. Egan, M. I. Zimmerman, J. L. Clements, G. R. Bowman, J. M. Held, Spatial and temporal alterations in protein structure by EGF regulate cryptic cysteine oxidation. Sci. Signal. 13, eaay7315 (2020)