4-1BB共刺激は非標準的NF-κBシグナル伝達を介してCAR T細胞の生存を促進する

Sci. Signal. 31 Mar 2020:
Vol. 13, Issue 625, eaay8248
DOI: 10.1126/scisignal.aay8248

Benjamin I. Philipson^1,2,3, Roddy S. O'Connor², Michael J. May⁴, Carl H. June², Steven M. Albelda³, and Michael C. Milone^2,*

1. ¹Medical Scientist Training Program, Perelman School of Medicine of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
2. ²Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
3. ³Department of Medicine, Perelman School of Medicine of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
4. ⁴Department of Biomedical Sciences, University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA.

* Corresponding author. Email: milone@pennmedicine.upenn.edu

要約

キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法に対する臨床反応は、CAR T細胞の持続性と相関し、なかでもCD19⁺ 血液系腫瘍を標的とするCAR T細胞の場合はその相関が強い。4-1BB共刺激されたCAR（BBζ）T細胞は、CD28共刺激されたCAR（28ζ）T細胞に比べて、養子移入後により長い持続性を示した。4-1BBシグナル伝達は、28ζ CAR活性化の状態でもT細胞の持続性を改善したことから、4-1BB細胞質ドメインによって媒介される別個の生存促進性シグナルの存在が示唆された。CARによるシグナル伝達についてとくに詳しく調べるために、われわれは、CD19特異的CAR T細胞を無細胞リガンド活性化・生体外培養系を開発した。そして、BBζ CAR T細胞は28ζ CAR T細胞に比べて、生体外生存率もその後の増殖率も高いことを観察した。また、T細胞内で非標準的核因子κB（ncNF-κB）シグナル伝達を活性化するのは基本的にBBζ CARのみであることと、なかでも抗CD19 BBζ CARがリガンド結合後にncNF-κBシグナル伝達をより強く亢進することを明らかにした。ncNF-κBシグナル伝達を抑制すると、抗CD19 BBζ T細胞の増殖と生存が抑制され、アポトーシスを強く促進するBimのアイソフォームの大幅な増加と関連した。これらの知見は、他のシグナル伝達にみられるBBζ CARと28ζ CARの差異の重要性を除外するものではないが、BBζ CAR T細胞の生存促進においてncNF-κBシグナル伝達が必要かつ非重複的な役割を担っていることを示しており、それが今回のCARデザインで観察された生着の持続性の基礎となっている可能性がある。

Citation: B. I. Philipson, R. S. O'Connor, M. J. May, C. H. June, S. M. Albelda, M. C. Milone, 4-1BB costimulation promotes CAR T cell survival through noncanonical NF-κB signaling. Sci. Signal. 13, eaay8248 (2020).