Gタンパク質活性化の固有の有効性の低さにより新しいオピオイドアゴニストの改善された副作用プロファイルを説明できる

Sci. Signal. 31 Mar 2020:
Vol. 13, Issue 625, eaaz3140
DOI: 10.1126/scisignal.aaz3140

Alexander Gillis^1,*, Arisbel B. Gondin^2,*, Andrea Kliewer³, Julie Sanchez^2,4,5, Herman D. Lim², Claudia Alamein¹, Preeti Manandhar⁶, Marina Santiago⁶, Sebastian Fritzwanker³, Frank Schmidel³, Timothy A. Katte⁷, Tristan Reekie⁷, Natasha L. Grimsey⁸, Michael Kassiou⁷, Barrie Kellam⁹, Cornelius Krasel¹⁰, Michelle L. Halls², Mark Connor⁶, J. Robert Lane^4,5, Stefan Schulz³, Macdonald J. Christie^1,†, and Meritxell Canals^2,4,5,†

1. ¹ Discipline of Pharmacology, School of Medical Sciences, University of Sydney, NSW 2006, Australia.
2. ² Drug Discovery Biology Theme, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, VIC 3052, Australia.
3. ³ Institute of Pharmacology and Toxicology, Jena University Hospital, Friedrich-Schiller-University, 07747 Jena, Germany.
4. ⁴ Division of Physiology, Pharmacology and Neuroscience, School of Life Sciences, Queen's Medical Centre, University of Nottingham, Nottingham, UK.
5. ⁵ Centre of Membrane Proteins and Receptors, Universities of Birmingham and Nottingham, Midlands, UK.
6. ⁶ Department of Biomedical Sciences, Macquarie University, NSW 2109, Australia.
7. ⁷ School of Chemistry, University of Sydney, NSW 2006, Australia.
8. ⁸ Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, School of Medical Sciences, Faculty of Medical and Health Sciences, University of Auckland, Auckland, New Zealand.
9. ⁹ School of Pharmacy, Centre for Biomolecular Sciences, University of Nottingham, Nottingham NG7 2RD, UK.
10. ¹⁰ Department of Pharmacology and Toxicology, Philipps-University Marburg, D-35043 Marburg, Germany.

† Corresponding author. Email: m.canals@nottingham.ac.uk (M. Canals); mac.christie@sydney.edu.au (M.J.C.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

Gタンパク質共役型受容体での偏ったアゴニズムは、一部の薬剤が一部の下流のシグナル伝達活性を活性化し、他の薬剤を相対的に排除する現象を説明する。Gタンパク質とβ-アレスチンの差次的関与に焦点を合わせた偏ったアゴニズムの説明は、一般に、増幅されない、またはβ-アレスチンの動員などの受容体の関与とあまり効果的に共役しない経路で獲得される小さな応答ウィンドウによって制限される。µ-オピオイド受容体（MOR）では、Gタンパク質に偏りのあるリガンドは、疼痛治療に一般的に使用されるオピオイドよりも便秘と呼吸抑制の副作用を誘発しないことが提案されている。しかしながら、これらの改善された安全性プロファイルが、β-アレスチンを介したシグナル伝達の低下によるものか、あるいは、すべてのシグナル伝達経路における低い固有の有効性によるものかは不明である。ここでは、最新かつ有望なMORバイアスリガンドを系統的に評価し、限られたシグナルウィンドウにより混乱しない既存のオピオイド鎮痛薬に対する薬理学的プロファイルを評価した。オリセリジン、PZM21、およびSR-17018の固有の有効性は低いことがわかった。また、調べたすべてのリガンドについて、受容体の活性化、Gタンパク質共役、およびβ-アレスチン動員に対する有効性の測定値の間に強い相関関係があることを示した。これらのリガンドの抗侵害作用および呼吸抑制作用を測定することにより、オピオイドリガンドの固有の有効性の低さが、改善された副作用プロファイルを説明できることを示した。これらの結果は、この重要な治療標的でのリガンド作用の将来的記述のために考慮されるべき新しいオピオイドリガンドについて記載された改善された治療ウィンドウの基となる代替機構の可能性を示唆する。

Citation: A. Gillis, A. B. Gondin, A. Kliewer, J. Sanchez, H. D. Lim, C. Alamein, P. Manandhar, M. Santiago, S. Fritzwanker, F. Schmidel, T. A. Katte, T. Reekie, N. L. Grimsey, M. Kassiou, B. Kellam, C. Krasel, M. L. Halls, M. Connor, J. R. Lane, S. Schulz, M. J. Christie, M. Canals, Low intrinsic efficacy for G protein activation can explain the improved side effect profiles of new opioid agonists. Sci. Signal. 13, eaaz3140 (2020).