酸化的リン酸化を欠損したがん細胞の生存には小胞体からミトコンドリアへのCa²⁺移行が必要

Sci. Signal. 14 Jul 2020:
Vol. 13, Issue 640, eaay1212
DOI: 10.1126/scisignal.aay1212

Cesar Cardenas^{1,2,3,4,*,†,‡}, Alenka Lovy^1,2,5,*, Eduardo Silva-Pavez^1,2, Felix Urra^2,6, Craig Mizzoni⁷, Ulises Ahumada-Castro^1,2, Galdo Bustos^1,2, Fabian Jaňa^2,8, Pablo Cruz^1,2, Paula Farias^1,2, Elizabeth Mendoza^1,2, Hernan Huerta^1,2, Paola Murgas¹, Martin Hunter⁷, Melany Rios^1,2, Oscar Cerda^9,10,11, Irene Georgakoudi⁷, Armen Zakarian⁴, Jordi Molgó¹², and J. Kevin Foskett^13,†,‡

1. ¹ Center for Integrative Biology, Faculty of Sciences, Universidad Mayor, Santiago 8580745, Chile.
2. ² Geroscience Center for Brain Health and Metabolism, Santiago 8580745, Chile.
3. ³ Buck Institute for Research on Aging, Novato, CA 94945, USA.
4. ⁴ Department of Chemistry and Biochemistry, University of California, Santa Barbara, Santa Barbara, CA 93106, USA.
5. ⁵ Department of Neuroscience, Center for Neuroscience Research, Tufts University School of Medicine, Boston, MA 02111, USA.
6. ⁶ Program of Molecular and Clinical Pharmacology, Institute of Biomedical Science, Universidad de Chile, Santiago 8380453, Chile.
7. ⁷ Department of Biomedical Engineering, Tufts University, Medford, MA 02155, USA.
8. ⁸ Universidad de Aysén, Coyhaique, 5952073, 8380453, Chile.
9. ⁹ Program of Cellular and Molecular Biology, Institute of Biomedical Sciences (ICBM), Faculty of Medicine, Universidad de Chile, Santiago, Chile.
10. ¹⁰ Millennium Nucleus of Ion Channels-Associated Diseases (MiNICAD), Santiago, Chile.
11. ¹¹ The Wound Repair, Treatment and Health (WoRTH), Santiago, Chile.
12. ¹² Université Paris-Saclay, CEA, Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot, ERL CNRS n° 9004, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, Service d'Ingénierie Moléculaire pour la Santé (SIMoS), bâtiment 152, Point courrier 24, F-91191 Gif sur Yvette, France.
13. ¹³ Departments of Physiology and Cell and Developmental Biology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.

‡ Corresponding author. Email: julio.cardenas@umayor.cl (C.C.); foskett@pennmedicine.upenn.edu (J.K.F.)

* These authors contributed equally to this work.

† These authors contributed equally as co-senior authors.

要約

InsP₃R細胞内Ca²⁺放出チャネルからミトコンドリアへの自発的なCa²⁺シグナル伝達は、最適な酸化的リン酸化（OXPHOS）とATP産生に必要不可欠である。OXPHOSを欠損した細胞では、還元当量と代謝前駆体量を維持するために、酸化的代謝の代わりに還元的カルボキシル化が働く。このような細胞での生体エネルギー制御においてミトコンドリアのCa²⁺取り込みが担う役割を調べるために、われわれはOXPHOS可能な細胞とOXPHOS欠損細胞を用いた。InsP₃Rの活性またはミトコンドリアのCa²⁺取り込みを阻害すると、α-ケトグルタル酸（αKG）量が増加し、NAD⁺/NADH比が上昇したことから、小胞体（ER）からミトコンドリアへの恒常的なCa²⁺移行が最適なαKGデヒドロゲナーゼ（αKGDH）活性を促進することが示された。ミトコンドリアのCa²⁺を減少させると、αKGDH活性が阻害され、NAD⁺が増加し、それによってSIRT1依存性のオートファジーがOXPHOS可能な細胞とOXPHOS欠損細胞の両方で誘導された。OXPHOS可能な細胞では、オートファジーの流動によって細胞の生存が促進されたが、OXPHOS欠損細胞ではオートファゴソームとリソソームの融合が阻害されるせいでオートファジーの流動が損なわれた。OXPHOS欠損細胞では、ERからミトコンドリアへの恒常的なCa²⁺の流れを中断させると、それに応答してαKGDHが阻害され、オートファジーの流動が損なわれ、明白な細胞死が引き起こされた。これらの結果は、OXPHOS可能な細胞とOXPHOS欠損細胞のいずれにおいても、生体エネルギー恒常性を維持するうえでミトコンドリアが基本的役割を担い、Ca²⁺によるαKGDH活性の調節が中心的役割を担っていることを明示している。ERからミトコンドリアへのCa²⁺移行の阻害は、OXPHOSの状態に関係なく、がん細胞に対する全般的な治療ストラテジーとなる可能性がある。

Citation: C. Cardenas, A. Lovy, E. Silva-Pavez, F. Urra, C. Mizzoni, U. Ahumada-Castro, G. Bustos, F. Jaňa, P. Cruz, P. Farias, E. Mendoza, H. Huerta, P. Murgas, M. Hunter, M. Rios, O. Cerda, I. Georgakoudi, A. Zakarian, J. Molgó, J. K. Foskett, Cancer cells with defective oxidative phosphorylation require endoplasmic reticulum-to-mitochondria Ca²⁺ transfer for survival. Sci. Signal. 13, eaay1212 (2020).