コラーゲン受容体糖タンパク質VIが血小板に媒介されるβアミロイドの凝集を促進する

Sci. Signal. 04 Aug 2020:
Vol. 13, Issue 643, eaba9872
DOI: 10.1126/scisignal.aba9872

Lili Donner^1,*, Laura Mara Toska^1,*, Irena Krüger¹, Sandra Gröniger¹, Ruben Barroso², Alice Burleigh², Diego Mezzano³, Susanne Pfeiler⁴, Malte Kelm⁴, Norbert Gerdes⁴, Steve P. Watson^2,5, Yi Sun^2,5, and Margitta Elvers^1,†

1. ¹ Department of Vascular and Endovascular Surgery, Heinrich-Heine University Medical Center, Moorenstrasse 5, 40225 Düsseldorf, Germany.
2. ² Institute of Cardiovascular Sciences, IBR Building, College of Medical and Dental Sciences, University of Birmingham, Birmingham B15 2TT, UK.
3. ³ Department of Hematology and Oncology, School of Medicine, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago 8330034, Chile.
4. ⁴ Division of Cardiology, Pulmonology and Vascular Medicine, Medical Faculty, Heinrich-Heine University, Moorenstrasse 5, 40225 Düsseldorf, Germany.
5. ⁵ Centre of Membrane Proteins and Receptors (COMPARE), Universities of Birmingham and Nottingham, The Midlands B12 2TT, UK.

† Corresponding author. Email: margitta.elvers@med.uni-duesseldorf.de

* These authors contribute equally to this work.

要約

脳アミロイド血管症（CAA）と脳実質内のβアミロイド（Aβ）沈着はアルツハイマー病（AD）の特徴である。われわれは以前、血小板がAβ40のフィブリノーゲン受容体インテグリンα_IIbβ₃への結合時にクラスタリンという因子を分泌することによって大脳血管内のAβ凝集に関与していることを報告した。本稿では、血小板に誘導されるアミロイド凝集へのコラーゲン受容体GPVI（糖タンパク質VI）の関与について調べた。われわれはGPVI野生型およびGPVI欠損型のヒトドナーおよびマウスから単離した血小板を用いて、Aβ40がGPVIに結合するとATPとフィブリノーゲンの遊離が誘導され、血小板の凝集が引き起こされることを明らかにした。インテグリンα_IIbβ₃、フィブリノーゲン、GPVIへのAβ40の結合は集合的に、血小板表面でのアミロイドクラスター形成に関与した。結果的に、α_IIbβ₃の遮断またはGPVIの遺伝学的欠失によって、培養血小板ではアミロイド線維形成が抑制され、マウスではAβによって活性化された血小板の損傷頸動脈への付着が減少した。ロサルタン処理によってGPVIへのコラーゲンの結合を阻害すると、Aβ40に刺激される血小板の活性化、因子の分泌、血小板の凝集が減少した。さらに、GPVI遮断抗体またはインテグリン遮断抗体で処理すると、血小板と会合したアミロイド凝集物の形成が減少した。われわれの知見は、Aβ40がGPVIとインテグリンα_IIbβ₃の両方に結合することによって血小板に媒介されるアミロイド凝集を促進することを示している。これらの経路を遮断することで、患者の大脳血管と脳実質のアミロイド斑形成を治療的に減少できる可能性がある。

Citation: L. Donner, L. M. Toska, I. Krüger, S. Gröniger, R. Barroso, A. Burleigh, D. Mezzano, S. Pfeiler, M. Kelm, N. Gerdes, S. P. Watson, Y. Sun, M. Elvers, The collagen receptor glycoprotein VI promotes platelet-mediated aggregation of β-amyloid. Sci. Signal. 13, eaba9872 (2020).