二量体化がヒトAPC/C関連ユビキチン結合酵素UBE2Sを調節する

Sci. Signal. 20 Oct 2020:
Vol. 13, Issue 654, eaba8208
DOI: 10.1126/scisignal.aba8208

Anna K. L. Liess^1,*, Alena Kucerova^2,*, Kristian Schweimer³, Dörte Schlesinger^2,†, Olexandr Dybkov⁴, Henning Urlaub^5,6, Jörg Mansfeld^2,7,‡, and Sonja Lorenz^1,‡

1. ¹ Rudolf Virchow Center for Integrative and Translational Bioimaging, University of Würzburg, 97080 Würzburg, Germany.
2. ² Cell Cycle, Biotechnology Center, Technische Universität Dresden, 01307 Dresden, Germany.
3. ³ Biopolymers, University of Bayreuth, 95447 Bayreuth, Germany.
4. ⁴ Department for Cellular Biochemistry, Max Planck Institute for Biophysical Chemistry, Göttingen, 37077 Göttingen, Germany.
5. ⁵ Bioanalytical Mass Spectrometry Group, Max Planck Institute for Biophysical Chemistry, Göttingen, 37077 Göttingen, Germany.
6. ⁶ Bioanalytics Institute for Clinical Chemistry, University Medical Center Göttingen, 37075 Göttingen, Germany.
7. ⁷ Institute of Cancer Research, London SW7 3RP, UK.

‡ Corresponding author. Email: joerg.mansfeld@tu-dresden.de (J.M.); sonja.lorenz@virchow.uni-wuerzburg.de (S.L.)

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Science for Life Laboratory, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institutet, 17165 Stockholm, Sweden.

要約

ユビキチン結合酵素（E2）は、タンパク質ユビキチン化カスケードの中央で反応性ユビキチン-チオエステル中間体を形成し、細胞基質へのユビキチンの効率的な移動を可能にする。したがって、E2の正確な調節は、細胞の恒常性に重要であり、それらの調節不全はしばしば腫瘍形成と関連する。ユビキチンリガーゼ（E3）と共に基質のユビキチン化を促進することに加えて、多くのE2は自己ユビキチン化することもでき、それにより自身のプロテアソーム代謝回転を促進する。これらの異なる活性のバランスをとる機構を調べるため、有糸分裂時に細胞周期調節因子の正確なユビキチン化を保証するヒトAPC/C関連E2であるUBE2Sの調節動態を解析した。われわれは、触媒的に重要なユビキチン結合部位を阻害することにより自己抑制に作用するUBE2Sの二量体状態を明らかにした。二量体化はUBE2Sのリジンに富むカルボキシル末端伸長によって刺激されるが、この領域はE2のAPC/Cへの動員にも必要であり、基質の存在量が制限されるにつれて自己ユビキチン化される。この機構と一致して、二量体化欠損UBE2Sは、細胞内でより迅速に代謝回転し、長期の薬物誘発性有糸分裂停止時に逸脱した細胞周期再開を促進しないことを発見した。われわれは、APC/Cが完全に活性化状態でない場合に、UBE2Sの自己ユビキチン化により誘発される代謝回転を二量体化が減弱させることを提唱する。より広く考えると、われわれのデータは、相互に排他的な高分子インターフェースの使用が、細胞内のE2の活性と存在量の両方の調節を可能にし、正確なユビキチンシグナル伝達を促進するしくみを示している。

Citation: A. K. L. Liess, A. Kucerova, K. Schweimer, D. Schlesinger, O. Dybkov, H. Urlaub, J. Mansfeld, S. Lorenz, Dimerization regulates the human APC/C-associated ubiquitinconjugating enzyme UBE2S. Sci. Signal. 13, eaba8208 (2020).