異なるクラスに属するGPCRのヘテロマー化が局在化と輸送に影響する

Sci. Signal. 20 Oct 2020:
Vol. 13, Issue 654, eaaw3122
DOI: 10.1126/scisignal.aaw3122

Rudy Toneatti¹, Jong M. Shin¹, Urjita H. Shah¹, Carl R. Mayer², Justin M. Saunders¹, Miguel Fribourg^3,4, Paul T. Arsenovic², William G. Janssen⁵, Stuart C. Sealfon³, Juan F. López-Giménez^1,6, Deanna L. Benson⁵, Daniel E. Conway², and Javier González-Maeso^1,*

1. ¹ Department of Physiology and Biophysics, School of Medicine, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23298, USA.
2. ² Department of Biomedical Engineering, College of Engineering, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23220, USA.
3. ³ Department of Neurology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
4. ⁴ Translational Transplant Research Center, Department of Medicine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
5. ⁵ Department Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
6. ⁶ Instituto de Parasitología y Biomedicina "López-Neyra", CSIC, E-18016 Granada, Spain.

* Corresponding author. Email: javier.maeso@vcuhealth.org

要約

膜輸送プロセスはGタンパク質共役受容体（GPCR）の活性を制御している。クラスAのGPCRは単量体としてGタンパク質を活性化できるが、会合して機能性GPCRヘテロマーになることもありうる。今回われわれは哺乳類細胞において、クラスAセロトニン受容体5-HT_2A（5-HT_2AR）が、ヘテロマーとして会合することを必要とする機構を介して、クラスCの代謝型グルタミン酸受容体2（mGluR2）の局在化と輸送に影響することを明らかにした。5-HT_2ARは、アゴニストの非存在下では主に細胞内コンパートメントに局在化し、5-HT_2ARとmGluR2の共発現は、もし共発現していなかった場合は細胞膜に局在するmGluR2の細胞内分布を増強した。5-HT_2ARまたはmGluR2のいずれかのアゴニストは、5-HT_2AR-mGluR2ヘテロ複合体のどちらかの構成要素のみを発現している、またはこれらを共発現している細胞において、Rab5陽性エンドソームを介する輸送に異なる影響を示した。加えて、クロザピンで一晩処理して5-HT_2ARを薬理学的に阻害したとき、5-HT_2ARとmGluR2の間のヘテロマー化が関わる機構を通じてmGluR2密度を低下させたが、M100907で処理したときはそのような作用はみられなかった。TATタグ標識ペプチドと、5-HT_2AR-mGluR2のクラス間複合体を形成できないキメラ体を用いることで、mGluR2の細胞内分布に対する5-HT_2AR依存性の影響にはヘテロマー化が不可欠であることが明らかとなった。マウス前頭皮質錐体ニューロンにおいても、5-HT_2ARの発現はmGluR2の細胞内局在化を増強した。まとめるとわれわれのデータは、GPCRのヘテロマー化はそれ自体が受容体の輸送および選別の機構である可能性を示唆している。

Citation: R. Toneatti, J. M. Shin, U. H. Shah, C. R. Mayer, J. M. Saunders, M. Fribourg, P. T. Arsenovic, W. G. Janssen, S. C. Sealfon, J. F. López-Giménez, D. L. Benson, D. E. Conway, J. González-Maeso, Interclass GPCR heteromerization affects localization and trafficking. Sci. Signal. 13, eaaw3122 (2020).