増強されたBMPシグナル伝達はオートファジー性βカテニン分解を抑制することによって頭蓋神経堤細胞の分化運命を軟骨形成に決定づける

Sci. Signal. 12 Jan 2021:
Vol. 14, Issue 665, eaaz9368
DOI: 10.1126/scisignal.aaz9368

Jingwen Yang^1,2, Megumi Kitami^3,4, Haichun Pan², Masako Toda Nakamura², Honghao Zhang², Fei Liu², Lingxin Zhu^1,5, Yoshihiro Komatsu^3,4,*, and Yuji Mishina^2,*

1. ¹ The State Key Laboratory Breeding Base of Basic Science of Stomatology (Hubei-MOST) and Key Laboratory of Oral Biomedicine Ministry of Education, School and Hospital of Stomatology, Wuhan University, Wuhan 430079, China.
2. ² Department of Biologic and Materials Sciences, School of Dentistry, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
3. ³ Department of Pediatrics, University of Texas Medical School at Houston, Houston, TX 77030, USA.
4. ⁴ Graduate Program in Genes and Development, University of Texas Graduate School of Biomedical Sciences at Houston, Houston, TX 77030, USA.
5. ⁵ Life Sciences Institute, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.

* Corresponding author. Email: yoshihiro.komatsu@uth.tmc.edu (Y.K.); mishina@umich.edu (Y.M.)

要約

頭蓋神経堤細胞（CNCC）は、発生中に頭蓋顔面の骨と軟骨を生じさせる多能性神経幹細胞の集団である。骨形成タンパク質（BMP）シグナル伝達とオートファジーは個別に幹細胞ホメオスタシスと関連づけられている。I型BMP受容体ACVR1の恒常的活性化を引き起こす変異は、先天性疾患である進行性骨化性線維異形成症（FOP）の原因になる。FOPは、体幹の結合組織における異所性の軟骨化および骨化を特徴とし、ときに頭蓋顔面骨にも異所形成がみられる。本稿でわれわれは、マウスのCNCCで構成的に活性化させたACVR1（ca-ACVR1）によってBMPシグナル伝達を促進させると、オートファジーに依存した機構を介して頭蓋顔面領域で異所性の軟骨形成が誘導されることを明らかにした。増強されたBMPシグナル伝達は、mTORC1を活性化することによってオートファジーを抑制し、それによってオートファジー性βカテニン分解が遮断され、結果的にCNCCは軟骨を形成するよう運命づけられる。ca-Acvr1変異体では、mTORC1の一過性遮断、オートファジーの再活性化、またはWnt-βカテニンシグナル伝達の抑制によって異所性軟骨は減少した。これらの結果は、BMPシグナル伝達とオートファジーがβカテニンの活性を協調的に調節して頭蓋顔面発生中のCNCCの分化運命を方向づけていることを示唆している。また、これらの知見によって、一部のFOP患者で頭蓋顔面領域の軟骨内骨化による異所性骨化が発生する理由も説明できる可能性がある。

Citation: J. Yang, M. Kitami, H. Pan, M. T. Nakamura, H. Zhang, F. Liu, L. Zhu, Y. Komatsu, Y. Mishina, Augmented BMP signaling commits cranial neural crest cells to a chondrogenic fate by suppressing autophagic β-catenin degradation. Sci. Signal. 14, eaaz9368 (2021).