アルツハイマー病マウスモデルにおけるeIF2に依存した脳タンパク質合成の欠損、シナプス可塑性および記憶の改善

Sci. Signal. 02 Feb 2021:
Vol. 14, Issue 668, eabc5429
DOI: 10.1126/scisignal.abc5429

Mauricio M. Oliveira^1,2, Mychael V. Lourenco¹, Francesco Longo², Nicole P. Kasica³, Wenzhong Yang³, Gonzalo Ureta⁴, Danielle D. P. Ferreira⁵, Paulo H. J. Mendonça¹, Sebastian Bernales⁴, Tao Ma³, Fernanda G. De Felice^1,6, Eric Klann^2,7,*, and Sergio T. Ferreira^1,8,*

1. ¹ Institute of Medical Biochemistry Leopoldo de Meis, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ 21941-902, Brazil.
2. ² Center for Neural Science, New York University, New York, NY 10003, USA.
3. ³ Department of Internal Medicine, Gerontology and Geriatric Medicine, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157, USA.
4. ⁴ Fundación Ciencia & Vida, Santiago 7780272, Chile.
5. ⁵ Institute of Biomedical Sciences, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ 21941-902, Brazil.
6. ⁶ Centre for Neuroscience Studies and Department of Psychiatry, Queen's University, Kingston, ON K7L 3N6, Canada.
7. ⁷ NYU Neuroscience Institute, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA.
8. ⁸ Institute of Biophysics Carlos Chagas Filho, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ 21941-902, Brazil.

* Corresponding author. Email: ferreira@bioqmed.ufrj.br (S.T.F.); eklann@cns.nyu.edu (E.K.)

要約

長期記憶の固定化には神経細胞のタンパク質合成が不可欠であり、その調節異常は、アルツハイマー病（AD）をはじめとする種々の神経変性疾患と関連付けられている。細胞ストレスは、真核生物翻訳開始因子2α（eIF2α）のリン酸化に収束するプロテインキナーゼの活性化を引き起こし、このことがmRNA翻訳を減弱させる。このような翻訳の阻害は、統合的ストレス応答（ISR）の1つの側面である。われわれは、AD患者から採取した死後脳組織においてeIF2αのリン酸化が促進され、翻訳開始複合体のもう1つの主要な構成要素であるeIF2B量が減少していることを明らかにした。低分子化合物ISRIB（リン酸化eIF2αの下流に位置するISRを阻害する）の全身投与は、サルブリナール（eIF2αリン酸化の誘導により翻訳を阻害する）を併用投与した野生型マウス、βアミロイドを投与したマウス、およびトランスジェニックADモデルマウスにおいて、海馬におけるタンパク質合成、シナプス可塑性の指標、および記憶に関連した行動試験の成績をレスキューした。したがってAD患者では、リン酸化eIF2αの下流に位置するISRを減弱することで、海馬におけるタンパク質合成を回復させ、認知機能低下を遅らせることができるかもしれない。

Citation: M. M. Oliveira, M. V. Lourenco, F. Longo, N. P. Kasica, W. Yang, G. Ureta, D. D. P. Ferreira, P. H. J. Mendonça, S. Bernales, T. Ma, F. G. De Felice, E. Klann, S. T. Ferreira, Correction of eIF2- dependent defects in brain protein synthesis, synaptic plasticity, and memory in mouse models of Alzheimer's disease. Sci. Signal. 14, eabc5429 (2021).