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アルツハイマー病マウスモデルにおけるeIF2に依存した脳タンパク質合成の欠損、シナプス可塑性および記憶の改善

Correction of eIF2-dependent defects in brain protein synthesis, synaptic plasticity, and memory in mouse models of Alzheimer’s disease

Research Article

Sci. Signal. 02 Feb 2021:
Vol. 14, Issue 668, eabc5429
DOI: 10.1126/scisignal.abc5429

Mauricio M. Oliveira1,2, Mychael V. Lourenco1, Francesco Longo2, Nicole P. Kasica3, Wenzhong Yang3, Gonzalo Ureta4, Danielle D. P. Ferreira5, Paulo H. J. Mendonça1, Sebastian Bernales4, Tao Ma3, Fernanda G. De Felice1,6, Eric Klann2,7,*, and Sergio T. Ferreira1,8,*

  1. 1 Institute of Medical Biochemistry Leopoldo de Meis, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ 21941-902, Brazil.
  2. 2 Center for Neural Science, New York University, New York, NY 10003, USA.
  3. 3 Department of Internal Medicine, Gerontology and Geriatric Medicine, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157, USA.
  4. 4 Fundación Ciencia & Vida, Santiago 7780272, Chile.
  5. 5 Institute of Biomedical Sciences, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ 21941-902, Brazil.
  6. 6 Centre for Neuroscience Studies and Department of Psychiatry, Queen's University, Kingston, ON K7L 3N6, Canada.
  7. 7 NYU Neuroscience Institute, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA.
  8. 8 Institute of Biophysics Carlos Chagas Filho, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ 21941-902, Brazil.

* Corresponding author. Email: ferreira@bioqmed.ufrj.br (S.T.F.); eklann@cns.nyu.edu (E.K.)

要約

長期記憶の固定化には神経細胞のタンパク質合成が不可欠であり、その調節異常は、アルツハイマー病(AD)をはじめとする種々の神経変性疾患と関連付けられている。細胞ストレスは、真核生物翻訳開始因子2α(eIF2α)のリン酸化に収束するプロテインキナーゼの活性化を引き起こし、このことがmRNA翻訳を減弱させる。このような翻訳の阻害は、統合的ストレス応答(ISR)の1つの側面である。われわれは、AD患者から採取した死後脳組織においてeIF2αのリン酸化が促進され、翻訳開始複合体のもう1つの主要な構成要素であるeIF2B量が減少していることを明らかにした。低分子化合物ISRIB(リン酸化eIF2αの下流に位置するISRを阻害する)の全身投与は、サルブリナール(eIF2αリン酸化の誘導により翻訳を阻害する)を併用投与した野生型マウス、βアミロイドを投与したマウス、およびトランスジェニックADモデルマウスにおいて、海馬におけるタンパク質合成、シナプス可塑性の指標、および記憶に関連した行動試験の成績をレスキューした。したがってAD患者では、リン酸化eIF2αの下流に位置するISRを減弱することで、海馬におけるタンパク質合成を回復させ、認知機能低下を遅らせることができるかもしれない。

Citation: M. M. Oliveira, M. V. Lourenco, F. Longo, N. P. Kasica, W. Yang, G. Ureta, D. D. P. Ferreira, P. H. J. Mendonça, S. Bernales, T. Ma, F. G. De Felice, E. Klann, S. T. Ferreira, Correction of eIF2- dependent defects in brain protein synthesis, synaptic plasticity, and memory in mouse models of Alzheimer's disease. Sci. Signal. 14, eabc5429 (2021).

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