走化性因子CXCL5の内在性修飾が受容体利用を変え、好中球および単球に対するその活性を増強する

Sci. Signal. 09 Mar 2021:
Vol. 14, Issue 673, eaax3053
DOI: 10.1126/scisignal.aax3053

Mieke Metzemaekers^1,2,*, Anneleen Mortier^1,*, Alessandro Vacchini^2,3,†, Daiane Boff^1,4, Karen Yu¹, Rik Janssens^1,4, Floriana M. Farina², Samantha Milanesi^2,3, Nele Berghmans¹, Noëmie Pörtner¹, Jo Van Damme¹, Marcello Allegretti⁵, Mauro M. Teixeira⁴, Massimo Locati^2,3, Elena M. Borroni^2,3, Flavio A. Amaral⁴, and Paul Proost^1,‡

1. ¹ Laboratory of Molecular Immunology, Department of Microbiology, Immunology and Transplantation, Rega Institute for Medical Research, KU Leuven, Herestraat 49 box 1042, Leuven B-3000, Belgium.
2. ² Humanitas Clinical and Research Center, IRCCS, via Manzoni 56, 20089 Rozzano, Milan, Italy.
3. ³ Department of Medical Biotechnologies and Translational Medicine, University of Milan, Via Fratelli Cervi 93, I-20090 Segrate, Italy.
4. ⁴ Imunofarmacologia, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Av Antonio Carlos 6627, Pampulha, Belo Horizonte, Minas Gerais 31270-901, Brasil.
5. ⁵ Dompé Farmaceutici SpA, L'Aquila, Italy.

‡ Corresponding author. Email: paul.proost@kuleuven.be

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Experimental Immunology, Department of Biomedicine, University of Basel and University Hospital Basel, Basel, Switzerland.

要約

炎症性ヒトケモカインであるCXCL5はGタンパク質共役受容体CXCL2と相互作用して、好中球の走化性および活性化を誘導する。またCXCL5は、CXCR1に対する弱いアゴニスト活性ももっている。CXCL5のN末端は、プロテアーゼによる切断またはArg⁹からシトルリン（Cit）への脱アミノ化によっても修飾されることがあり、このような修飾は個別に生じることも、同時に生じることもある。本稿でわれわれは、天然型CXCL5（1-78）、切断型CXCL5［CXCL5（9-78）］およびシトルリン化（Cit⁹）CXCL5を化学的に合成し、その機能をin vitroおよびin vivoにおいて明らかにした。CXCL5はN末端の切断により、完全長CXCL5と比較し、CXCR2を介したGタンパク質シグナル伝達およびβ-アレスチンの動員の誘導能が亢進し、CXCL5から始まるCXCR2の内部移行が亢進して、CXCR2のみならずCXCR1下流のCa²⁺シグナル伝達も増強した。シトルリン化は、古典的または代替的なシグナル伝達経路を活性化するCXCL5の活性に影響しなかった。マウスに種々の型のCXCL5を投与することで、CXCL5は好中球に加え単球にも走化活性をもつこと、しかもこの活性はN末端切断によって増強することが明らかとなった。これらの知見は、初代ヒトCD14⁺単球およびヒトTHP-1単球を用いたin vitroの走化性アッセイおよびCa²⁺シグナル伝達アッセイによって確認された。In vitroおよびin vivo解析から、CXCL5はCXCR1およびCXCR2を介して単球を標的とすることが示唆された。このようにCXCL5はN末端の切断により、CXCR1およびCXCR2を通じて好中球と単球の両方に対して働く、より強力な走化性因子になる。

Citation: M. Metzemaekers, A. Mortier, A. Vacchini, D. Boff, K. Yu, R.Janssens, F. M. Farina, S. Milanesi, N. Berghmans, N. Pörtner, J. Van Damme, M. Allegretti, M. M. Teixeira, M. Locati, E. M. Borroni, F. A. Amaral, P. Proost, Endogenous modification of the chemoattractant CXCL5 alters receptor usage and enhances its activity toward neutrophils and monocytes. Sci. Signal. 14, eaax3053 (2021).