mGlu₂/mGlu₄受容体ヘテロ二量体による前頭前皮質内側部におけるグルタミン酸作動性シナプス伝達の入力特異的な調節

Science Signaling 06 Apr 2021:
Vol. 14, Issue 677, eabd2319
DOI: 10.1126/scisignal.abd2319

Zixiu Xiang^1,2, Xiaohui Lv^1,2, Xin Lin3,4, Daniel E. O'Brien^1,2, Molly K. Altman^1,2, Craig W. Lindsley^1,2,5, Jonathan A. Javitch^3,4,6, Colleen M. Niswender¹,^2,7, and P. Jeffrey Conn^1,2,7*

1. ¹ Department of Pharmacology, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA.
2. ² Warren Center for Neuroscience Drug Discovery, Vanderbilt University, Nashville,TN 37232, USA.
3. ³ Department of Psychiatry, Columbia University, New York, NY 10032, USA.
4. ⁴ Division of Molecular Therapeutics, New York State Psychiatric Institute, New York, NY 10032, USA.
5. ⁵ Department of Chemistry, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA.
6. ⁶ Department of Molecular Pharmacology and Therapeutics, Columbia University, New York, NY 10032, USA.
7. ⁷ Vanderbilt Kennedy Center, Vanderbilt University,Nashville, TN 37232, USA.

* Corresponding author. Email: jeff.conn@vanderbilt.edu

【要約】

代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）は、正常な生理機能と疾患において中枢神経系処理のさまざまな側面を調節するGタンパク質共役受容体である。これらの受容体はジスルフィド結合したホモ二量体として機能すると考えられているが、細胞株では、mGluRは機能的なヘテロ二量体を形成しうることを示唆する研究がある。選択的アロステリックリガンド、ex vivo脳スライス電気生理学、光遺伝学的アプローチを用いて、われわれは、mGluR2とmGluR4（またはmGlu₂とmGlu₄）の2つのmGluRサブタイプが、機能的ヘテロ二量体として存在し、げっ歯類の前頭前皮質内側部（mPFC）において、興奮性伝達をシナプス特異的な形で調節することを見出した。mGlu₂/mGlu₄ヘテロ二量体の活性化によって、視床-mPFCシナプスでのグルタミン酸作動性シグナル伝達が阻害されたが、海馬-mPFCまたは扁桃体-mPFCシナプスでは阻害されなかった。以上の結果により、これらのヘテロ二量体を選択的に標的とすることが、特定の脳回路が関わるいくつかの神経疾患や精神神経疾患に対する治療戦略となる可能性が高めている。

Citation: Z. Xiang, X. Lv, X. Lin, D. E. O'Brien, M. K. Altman, C. W. Lindsley, J. A. Javitch, C. M. Niswender, P. J. Conn, Input-specific regulation of glutamatergic synaptic transmission in the medial prefrontal cortex by mGlu₂/mGlu₄ receptor heterodimers. Sci. Signal. 14, eabd2319 (2021).