肝再生時のNotch-IGF1シグナル伝達は胆管上皮細胞の増殖を促進し肝細胞への分化を阻害する

Science Signaling 22 Jun 2021:
Vol. 14, Issue 688, eaay9185
DOI: 10.1126/scisignal.aay9185

Sarah E. Minnis-Lyons¹, Sofía Ferreira-González¹, Niya Aleksieva¹, Tak Yung Man¹, Victoria L. Gadd¹,Michael J. Williams¹, Rachel V. Guest², Wei-Yu Lu³, Benjamin J. Dwyer¹, Tam Jamieson⁴, Colin Nixon⁴, Noemi Van Hul⁵, Frederic P. Lemaigre⁶, John McCafferty⁷, Isabelle A. Leclercq⁸, Owen J. Sansom^4,9, Luke Boulter^10*†, Stuart J. Forbes^1*†

1. ¹ Centre for Regenerative Medicine, Scottish Centre for Regenerative Medicine, Edinburgh, UK.
2. ² Clinical Surgery, Royal Infirmary of Edinburgh and University of Edinburgh, Edinburgh, UK.
3. ³ Centre for Liver and Gastrointestinal Research, Institute of Immunology and Immunotherapy, University of Birmingham, Birmingham, UK.
4. ⁴ Institute of Cancer Sciences, University of Glasgow, Garscube Estate, Glasgow, UK.
5. ⁵ Department of Biosciences and Nutrition, Karolinska Institutet, Huddinge, Sweden.
6. ⁶ Universite catholique de Louvain, de Duve Institute, Brussels, Belgium.
7. ⁷ IONTAS Ltd., Iconix Park, London Road, Pampisford, Cambridgeshire, UK.
8. ⁸ Laboratory of Gastroenterology, Universite Catholique de Louvain, Brussels, Belgium.
9. ⁹ Cancer Research UK Beatson Institute, Garscube Estate, Switchback Road, Glasgow, UK.
10. ¹⁰ MRC Human Genetics Unit, Institute of Genetics and Cancer, Edinburgh, UK.

* Corresponding author. Email: stuart.forbes@ed.ac.uk (S.J.F.), luke.boulter@ed.ac.uk (L.B.)

† Joint senior authors.

要約

成体の肝臓では、胆管上皮細胞（BEC）と呼ばれる通性前駆細胞の集団が損傷後に増殖して胆管細胞と肝細胞に分化し、それによって肝機能が回復する。慢性肝障害の哺乳類モデルでは、Notchシグナル伝達がこれらの細胞からの胆管形成に不可欠である。しかしながら、これらのモデルにおけるBECの継続的な増殖と肝細胞の分化は、哺乳類の肝臓の損傷後にBECが肝細胞を補充するためにNotchシグナル伝達が必要かどうかを決定するのに用いることを制限している。ここでは、大規模な肝細胞の損傷と再生が肝細胞のMdm2の急性喪失によって開始され、BECの迅速で協調的な増殖をもたらす、肝修復の時間的に制限されたモデルを用いた。Notch1およびNotch3を介したシグナル伝達の一過的な早期活性化と細胞周期の開始が、BECの肝細胞への表現型拡大に先行することを発見した。Notch阻害はBEC増殖を減少させ、その結果、BECが肝細胞へ分化できなくなり、BECのNotch依存的増殖が肝細胞の再生に不可欠であることを示している。Notchシグナル伝達は、BECにおけるインスリン様成長因子1受容体（IGF1R）の存在量を増加させ、IGFRシグナル伝達を活性化すると、BEC数は増加したが、BECの肝細胞への分化は抑制された。これらの結果は、異なるシグナル伝達機構がBECの増殖と肝細胞分化を制御することを示唆している。

Citation: S. E. Minnis-Lyons, S. Ferreira-González, N. Aleksieva, T. Y. Man, V. L. Gadd, M. J. Williams, R. V. Guest, W.-Y. Lu, B. J. Dwyer, T. Jamieson, C. Nixon, N. Van Hul, F. P. Lemaigre, J. McCafferty, I. A. Leclercq, O. J. Sansom, L. Boulter, S. J. Forbes, Notch-IGF1 signaling during liver regeneration drives biliary epithelial cell expansion and inhibits hepatocyte differentiation. Sci. Signal. 14, eaay9185 (2021).