TCRとCARのシグナル伝達の比較解析によってCARデザインの抗原感受性とin vivo機能を向上させる

Science Signaling 24 Aug 2021:
Vol. 14, Issue 697, eabe2606
DOI: 10.1126/scisignal.abe2606

Alexander I. Salter^1,2,*, Anusha Rajan^1,2, Jacob J. Kennedy², Richard G. Ivey², Sarah A. Shelby³, Isabel Leung^1,2, Megan L. Templeton^1,2, Vishaka Muhunthan^1,2, Valentin Voillet^4,5, Daniel Sommermeyer^1,2†, Jeffrey R. Whiteaker², Raphael Gottardo⁴, Sarah L. Veatch³, Amanda G. Paulovich², Stanley R. Riddell^1,2,6,*

1. ¹ Program in Immunology, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA 98109, USA.
2. ² Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA 98109, USA.
3. ³ Department of Biophysics, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
4. ⁴ Vaccine and Infectious Disease Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA 98109, USA.
5. ⁵ Cape Town HVTN Immunology Laboratory, Hutchinson Centre Research Institute of South Africa, NPC (HCRISA), Cape Town 8001, South Africa.
6. ⁶ Department of Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA 98195, USA.

* Corresponding author. Email: asalter@fhcrc.org (A.I.S.); sriddell@fhcrc.org (S.R.R.)

† Present address: Medigene Immunotherapies GmbH, 82152 Planegg/Martinsried, Germany.

要約

キメラ抗原受容体（CAR）改変T細胞療法は、腫瘍細胞が標的抗原を大量に発現するリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫の治療に有効である。しかし、これら血液系腫瘍の永続的寛解を達成したり、固形腫瘍患者にCAR T細胞療法を拡大適用したりするには、標的抗原密度の低い腫瘍細胞を認識して除去できる受容体が必要になる。CARはT細胞受容体（TCR）シグナル伝達を模倣するためにデザインされたが、TCRは抗原に対して少なくとも100倍の感受性をもつ。抗原感受性がより高いCARをデザインするために、われわれは初代培養ヒトT細胞でTCRとCARのシグナル伝達を直接比較した。グローバルなホスホプロテオミクス解析によって、主要なT細胞シグナル伝達タンパク質――T細胞共受容体の一部を構成するCD3δ、CD3ε、CD3γやTCRアダプタータンパク質LATなど――はCAR刺激によってリン酸化されない、もしくは、弱くリン酸化されるのみであることが明らかになった。CD3εおよびLATをより強く関与させるためにCD3εドメインまたはGRB2ドメインを組み込んで通常の4-1BB/CD3ζ CAR配列を改変すると、抗原密度が低い状況でもin vitroでのT細胞活性化が促進され、リンパ腫、白血病、乳がんのin vivoモデルでの有効性が改善された。これらのCARは、T細胞シグナル伝達を綿密に調べることによって導かれた受容体デザインの変更例である。

Citation: A. I. Salter, A. Rajan, J. J. Kennedy, R. G. Ivey, S. A. Shelby, I. Leung, M. L. Templeton, V. Muhunthan, V. Voillet, D. Sommermeyer, J. R. Whiteaker, R. Gottardo, S. L. Veatch, A. G. Paulovich, S. R. Riddell, Comparative analysis of TCR and CAR signaling informs CAR designs with superior antigen sensitivity and in vivo function. Sci. Signal. 14, eabe2606 (2021).