SIRPαはSHP-2を隔離してIL-4およびIL-13のシグナル伝達とマクロファージのオルタナティブ活性化を促進する

SCIENCE SIGNALING
28 Sep 2021 Vol 14, Issue 702
DOI: 10.1126/scisignal.abb3966

Lei Shi¹, Koby Kidder¹, Zhen Bian¹, Samantha Kuon Ting Chiang¹, Corbett Ouellette^1,2, Yuan Liu^1,2,*

1. ¹ Program of Immunology and Molecular Cellular Biology, Department of Biology, Georgia State University, Atlanta, GA 30302, USA.
2. ² Center of Diagnostics and Therapeutics, Georgia State University, Atlanta, GA 30302, USA.

* Corresponding author. Email: yliu@gsu.edu

要約

サイトカインのインターロイキン4（IL-4）とIL-13は、両方の受容体に共通する受容体サブユニットIL-4Rαに結合してマクロファージのオルタナティブ活性化を誘導し、免疫抑制と創傷治癒を促進する。活性化したIL-4受容体とIL-13受容体はチロシンホスファターゼSHP-1およびSHP-2を動員し、動員されたSHP-1およびSHP-2はIL-4Rαサブユニットを脱リン酸化して阻害する。本稿でわれわれは、免疫受容体SIRPαがSHP-2を空間的に制限してIL-4およびIL-13のシグナル伝達とマクロファージのオルタナティブ活性化を促進することを報告する。この作用には、IL-4およびIL-13に応答して活性化されたブルトンチロシンキナーゼ（Btk）によるチロシンのリン酸化を受ける、SIRPαの細胞質ITIMまたはITSMドメインを必要とした。このリン酸化が起こると、SHP-2のSIRPαへの動員が引き起こされ、SHP-2がIL-4RおよびIL-13Rに結合して阻害するのが妨げられた。リガンドCD47がSIRPαの細胞外ドメインに結合すると、BtkによるSIRPα細胞質ドメインのリン酸化が促進され、それによってSHP-2の隔離も促進された。逆に、SIRPαを欠損させると、SHP-2はIL-4RのγCサブユニットとIL-13RのIL-13Rα1サブユニットに結合してIL-4Rαを脱リン酸化できるようになり、シグナル伝達は弱まった。実験的結腸炎を有するSirpα^−/−マウスでは、創傷治癒の欠損と結腸内の免疫抑制マクロファージの欠損に相関がみられ、この症状は、生体外で産生されたオルタナティブ活性化SIRPα^highマクロファージの注入によって解消された。これらの研究は、IL-4およびIL-13のシグナル伝達においてこれまで認識されていなかったSIRPαの役割を明らかにし、SIRPαによってマクロファージのオルタナティブ活性化が促進される機構的基盤を明らかにするものである。

Citation: L. Shi, K. Kidder, Z. Bian, S. K. T. Chiang, C. Ouellette, Y. Liu, SIRPα sequesters SHP-2 to promote IL-4 and IL-13 signaling and the alternative activation of macrophages. Sci. Signal. 14, eabb3966 (2021).