メタボロミクスによるT細胞誘導性大腸炎の活性スクリーニングから抗炎症性代謝物を解明

SCIENCE SIGNALING
28 Sep 2021 Vol 14, Issue 702
DOI: 10.1126/scisignal.abf6584

J. Rafael Montenegro-Burke^1,†, Bernard P. Kok^2,‡, Carlos Guijas^1,§, Xavier Domingo-Almenara^1,||, Clara Moon^2,¶, Andrea Galmozzi^2,#, Seiya Kitamura², Lars Eckmann³, Enrique Saez^2,*, Gary E. Siuzdak^1,4,*, Dennis W. Wolan^2,4,*,**

1. ¹ Scripps Center for Metabolomics and Mass Spectrometry, The Scripps Research Institute; La Jolla, California 92037, USA.
2. ² Department of Molecular Medicine, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
3. ³ Department of Medicine, University of California, La Jolla CA 92093, USA.
4. ⁴ Department of Structural and Computational Biology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.

* Corresponding author. Email: esaez@scripps.edu (E.S.); siuzdak@scripps.edu (G.E.S.); wolan@scripps.edu (D.W.W.)

† Present address: Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research, University of Toronto, Toronto, Ontario M5S 3E1, Canada.

‡ Present address: Poseida Therapeutics Inc., San Diego, CA 92121, USA.

§ Present address: Lundbeck La Jolla Research Center, San Diego, CA 92121, USA.

|| Present address: Omics Sciences Unit, EURECAT-Technology Centre of Catalonia, Barcelona, Catalonia, Spain.

¶ Present address: Department of Discovery Immunology, Janssen Research and Development, LLC, San Diego, CA 92121, USA.

# Present address: Departments of Medicine and Biomolecular Chemistry, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53715, USA.

** Present address: Department of Infectious Diseases, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.

要約

疾患関連の腸管微生物叢の非標的メタボロミクス解析を行うことで、代謝物プロファイルの定量的変化を検出して他の検査法を補足し、腸管ディスバイオシス（腸内菌共生バランス失調）の全体的な影響を明らかにすることができる。本稿でわれわれは、T細胞移入大腸炎マウスモデルを用い、腸管炎症によって存在量が変化する低分子代謝物を同定した。われわれは非標的メタボロミクスを用い、健康マウスおよび大腸炎マウスの盲腸、大腸および便検体における代謝物シグネチャーを検出し、大腸炎関連代謝プロセスの特定に役立つと思われる健康マウスと大腸炎マウスの相違点を明らかにした。さらに低分子に対して消化管の空間的バイアスのない評価を行い、代謝物および体内分解物の供給源と思われる分子を同定した。大腸炎で変化が認められる重要度が高いと判定された複数の代謝物について、LPS刺激によるNF-κBシグナル伝達およびサイトカインとケモカインの発現のような炎症性シグナル伝達を培養マクロファージに誘導できるかを評価した。それにより、これまで特性が明らかにされていなかった複数の抗炎症性および炎症増強性の代謝物が同定され、そのうちフィトスフィンゴシンにin vitroにおける最高の抗炎症活性が認められた。さらにわれわれは、化合物TNBSで誘導した大腸炎マウスモデルにおいて、フィトスフィンゴシンの経口投与により炎症が抑制されることを明らかにした。われわれが同定して特性解析したこれら特徴的な代謝物群（その多くは大腸炎との関連が従来確認されていなかった）により、IBD関連炎症および疾患の発症機序に関する新たな生物学的洞察が得られると考えられる。

Citation: J. R. Montenegro-Burke, B. P. Kok, C. Guijas, X. Domingo-Almenara, C. Moon, A. Galmozzi, S. Kitamura, L. Eckmann, E. Saez, G. E. Siuzdak, D. W. Wolan, Metabolomics activity screening of T cell-induced colitis reveals anti-inflammatory metabolites. Sci. Signal. 14, eabf6584 (2021).