GABA_B受容体はG₁₃とのカップリングにより神経保護を媒介する

SCIENCE SIGNALING
19 Oct 2021 Vol 14, Issue 705
DOI: 10.1126/scisignal.aaz4112

Yunyun Wang^1,†,‡, Siyu Gai^1,†, Wenhua Zhang¹, Xuetao Huang¹, Shumin Ma¹, Yujia Huo¹, Yichen Wu¹, Haijun Tu¹, Jean-Philippe Pin², Philippe Rondard², Chanjuan Xu^1,*, Jianfeng Liu^1,3,*

1. ¹ Cellular Signaling laboratory, International Research Center for Sensory Biology and Technology of MOST, Key Laboratory of Molecular Biophysics of MOE, School of Life Science and Technology, Huazhong University of Science and Technology, 430074 Wuhan, China.
2. ² Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF), Université de Montpellier, CNRS, INSERM, 34094 Montpellier, France.
3. ³ Bioland Laboratory, Guangzhou Regenerative Medicine and Health Guangdong Laboratory, 510005 Guangzhou, China.

* Corresponding author. Email: jfliu@mail.hust.edu.cn (J.L.); chanjuanxu@hust.edu.cn (C.X.)

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Laboratory of Cell Signal Transduction, Henan Provincial Engineering Centre for Tumor Molecular Medicine, Medical School, Henan University, 475004 Kaifeng, China.

要約

Gタンパク質共役受容体（GPCR）は種々のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路を活性化して重要な細胞機能を調節している。大半のGPCRではβ-アレスチンがこの機構を媒介しているが、GABA_B受容体（GABA_BR）では媒介していない。Gタンパク質G_i/oと共役したGABA_BRは、ERK1およびERK2というキナーゼをリン酸化する。本稿でわれわれは、GABA_BRによる特有のβ-アレスチン非依存的MAPK経路活性化機構を明らかにした。われわれは初代培養マウスニューロンにおいて、GABA_BRが、低分子グアノシントリホスファターゼ（GTPアーゼ）RhoAおよびRac1の活性化の下流に位置するキナーゼJNKもリン酸化することを見いだした。ただし、このRhoA/Rac1-JNK経路の活性化はGタンパク質G_i/oではなくG₁₃により媒介されていた。顆粒ニューロンにおいてこの経路は、後シナプス足場タンパク質PSD95のリン酸化と蓄積、およびGABABRを介した神経保護を促進していた。加えてこの経路は、過去に報告されていたG_i/o依存性機構に媒介されるGABA_BR媒介性神経保護と相乗作用していた。GABA_BRアゴニストは、G_i/oを活性化する場合よりも遅いキネティクスと低い効力でG₁₃を活性化した。われわれの所見から、Gタンパク質を介したGPCRシグナル伝達によるMAPK活性化という、特有のβ-アレスチン非依存性の状況特異的相乗的機構が解明された。

Citation: Y. Wang, S. Gai, W. Zhang, X. Huang, S. Ma, Y. Huo, Y. Wu, H. Tu, J.-P. Pin, P. Rondard, C. Xu, J. Liu, The GABA_B receptor mediates neuroprotection by coupling to G₁₃. Sci. Signal. 14, eaaz4112 (2021).