生きている腫瘍細胞のDNA損傷に対する損傷応答は抗腫瘍免疫を促進する

SCIENCE SIGNALING
9 Oct 2021 Vol 14, Issue 705
DOI: 10.1126/scisignal.abc4764

Ganapathy Sriram^1,2,3,4,†, Lauren E. Milling^1,4,†, Jung-Kuei Chen^1,2,3,4, Yi Wen Kong^1,2,3,4, Brian A. Joughin^1,3,4, Wuhbet Abraham⁴, Susanne Swartwout^1,2,3,4, Erika D. Handly^1,3,4, Darrell J. Irvine^1,4,5,6,7,*, Michael B. Yaffe^1,2,3,4,8,*

1. ¹ Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA.
2. ² Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA.
3. ³ Center for Precision Cancer Medicine, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
4. ⁴ David. H. Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
5. ⁵ Department of Materials Science and Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
6. ⁶ Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, Massachusetts Institute of Technology and Harvard University, Cambridge, MA 02139, USA.
7. ⁷ Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD 20815, USA.
8. ⁸ Divisions of Acute Care Surgery, Trauma, and Surgical Critical Care and Surgical Oncology, Department of Surgery, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.

* Corresponding author. Email: djirvine@mit.edu (D.J.I.); myaffe@mit.edu (M.B.Y.)

† These authors contributed equally to this work

要約

免疫チェックポイント阻害（ICB）は、ある種の腫瘍型の治療に強力な臨床効果を示すが、他の型では成功せず、ICB効果を高めるためにはモダリティの追加が必要であることを示している。ここでは、DNA損傷を用いて、生きた損傷腫瘍細胞のアジュバントを作製することにより、そのようなモダリティの1つを同定した。最適化されたex vivo共培養系を用いて、特定の濃度のエトポシド、ミトキサントロン、またはドキソルビシンで腫瘍細胞を処理すると、樹状細胞を介したT細胞の活性化が著しく増強されることがわかった。DNA損傷がもつこのような免疫増強効果は、免疫原性細胞死マーカーや、アポトーシスやネクロトーシスの度合いとは相関しなかった。代わりに、これらの効果は、DNA-PK、ATR、NF-κB、p38 MAPK、およびRIPK1シグナル伝達経路の活性化を伴う生きた損傷細胞により媒介された。マウスでは、ex vivoエトポシド処理腫瘍細胞を全身ICB（抗PD-1および抗CTLA4抗体による）と組み合わせて腫瘍内注射すると、腫瘍内CD103⁺樹状細胞および循環腫瘍抗原特異的CD8⁺ T細胞の数が増加し、腫瘍増殖は減少し、生存率は改善した。これらの効果は、Batf3^−/−マウス、およびDNA損傷薬を腫瘍に直接注射されたマウスでは見られず、これは免疫細胞でのDNA損傷が原因であった。併用治療は、一部のマウスで完全な腫瘍退縮を誘発し、それらはその後、腫瘍の再チャレンジを拒絶することができ、損傷細胞アジュバント治療が永続的な抗腫瘍免疫記憶を誘発したことを示した。これらの結果は、それ自体ではこの治療モダリティに応答しない腫瘍型における免疫チェックポイント阻害の有効性を増強する戦略を提供する。

Citation: G. Sriram, L. E. Milling, J.-K. Chen, Y. W. Kong, B. A. Joughin, W. Abraham, S. Swartwout, E. D. Handly, D. J. Irvine, M. B. Yaffe, The injury response to DNA damage in live tumor cells promotes antitumor immunity. Sci. Signal. 14, eabc4764 (2021).