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JNKおよびcGAS-STINGを介したIL19発現の誘導はDNA損傷により誘導されるサイトカイン産生を調節する

Induction of IL19 expression through JNK and cGAS-STING modulates DNA damage-induced cytokine production

Research Article

SCIENCE SIGNALING
21 Dec 2021 Vol 14, Issue 714
DOI: 10.1126/scisignal.aba2611

Sara H. Small1,†,‡, E. Jessica Tang1,†, Ryan L. Ragland1, Yaroslava Ruzankina1, David W. Schoppy1, Rahul S. Mandal1, M. Rebecca Glineburg2, Zgjim Ustelenca1, Daniel J. Powell2,3, Fiona Simpkins3, F. Bradley Johnson2, Eric J. Brown1,*

  1. 1 Department of Cancer Biology and the Abramson Family Cancer Research Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
  2. 2 Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
  3. 3 Penn Ovarian Cancer Research Center, Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.

* Corresponding author. Email: brownej@upenn.edu

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Northwestern University, Chicago, IL 60611, USA.

要約

サイトカイン産生は、DNA損傷および細胞老化に対する細胞外因性応答の重要な要素である。今回われわれは、インターロイキン19(IL-19)をコードする遺伝子の発現が、c-Junアミノ末端キナーゼ(JNK)とcGAS-STINGによって媒介される経路を介して、DNA損傷によって増強されること、また、その後のサイトカインIL-1、IL-6、IL-8の産生にはIL19の発現が必要であることを示した。IL19の発現は、DNA複製チェックポイントキナーゼATR(ataxia telangiectasia and Rad3-related protein、毛細血管拡張性運動失調症およびRad3関連タンパク質)の阻害、がん遺伝子の発現、複製の枯渇、酸化ストレス、DNA二本鎖切断などの多様な細胞ストレスによって刺激された。IL-6およびIL-8の産生とは異なり、IL19の発現は、IL-1受容体(IL-1R)またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼp38によるシグナル伝達の阻害による影響を受けなかった。代わりに、DNA損傷によって誘導されるIL-1、IL-6、およびIL-8の産生は、IL19発現の抑制によって大幅に減少した。IL19の発現を促進するために必要なシグナル伝達経路は、DNA損傷の原因因子の種類に選択的に依存していた。活性酸素種とASK1-JNK経路は電離放射線(IR)に対する応答に重要であったが、cGAS-STING経路はIRまたはATR阻害に応答してIL19の発現を刺激した。IRによるIL1IL6IL8の誘導はIL19の発現に依存していたのに対し、IRおよびATR阻害後のcGAS-STINGに依存した免疫チェックポイント遺伝子PDL1の誘導はIL19に依存しなかった。まとめると、これらの結果は、多様な経路によるIL-19産生がDNA損傷に対して応答する別個のサイトカイン調節系を形成していることを示唆している。

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