α_2aアドレナリン受容体が刺激される前後のSNARE複合体に対する、Gβγサブユニットの特異性

SCIENCE SIGNALING
21 Dec 2021 Vol 14, Issue 714
DOI: 10.1126/scisignal.abc4970

Yun Young Yim ^1,†, W Hayes McDonald ², Katherine M Betke ^1,‡, Ali Kaya ^1,§, Karren Hyde ¹, Kevin Erreger ¹, Ralf Gilsbach ^3,4, Lutz Hein ⁴, Heidi E Hamm ^1,*

1. ¹ Department of Pharmacology, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA.
2. ² Department of Biochemistry and Mass Spectrometry Research Center, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA.
3. ³ Fachbereich Medizin, Institute for Cardiovascular Physiology, Goethe University, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt, Germany.
4. ⁴ Institute of Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 79104 Freiburg, Germany.

* Corresponding author. Email: heidi.hamm@vanderbilt.edu

† Present address: Department of Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.

‡ Present address: Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.

§ Present address: Department of Chemistry and Chemical Biology, Cornell University, Ithaca, NY 14853, USA.

要約

α_2aアドレナリン受容体（α_2aAR）などのGタンパク質共役受容体（GPCR）にリガンドが結合すると、機能的に異なるGαサブユニットとGβγ二量体で構成されるヘテロ三量体Gタンパク質が活性化される。α_2aAR依存性のシナプス伝達阻害は、自発運動活性、麻酔薬節約作用、および作業記憶の増強などの機能を調節し、これにはGβγエフェクターである可溶性NSF結合タンパク質受容体（SNARE）複合体を必要としている。Gβγ-SNARE複合体によるα_2aAR依存性のシナプス伝達阻害の基礎となるしくみを理解するために、われわれは、アドレナリン作動性ニューロン（これらのニューロンから放出されたエピネフリンに対して自己α_2aARが応答する）と、非アドレナリン作動性ニューロン（他のニューロンから放出されたエピネフリンに対してヘテロα_2aARが応答する）における、SNARE複合体に対するGβγサブユニットの特異性を検討した。マウス脳から採取したシナプトソームを用い、SNARE複合体に結合したGβおよびGγサブユニットの定量的・標的化多重反応モニタリングプロテオミクス解析を行った。その結果、自己α_2aARが刺激されないときはGβ₁とGγ₃がSNARE複合体と相互作用していた。しかし、自己α_2aARがエピネフリンで活性化されたときは、Gβ₁、Gβ₂およびGγ₃が複合体中に認められた。今後は、in vivoにおいて異なるGβγサブユニットの特異的な利用状況をさらに理解することで、シナプス伝達の恒常的調節と、神経疾患で生じる機能障害の機構についての洞察が得られると考えられる。