ヒトIL-17Aタンパク質産生はPIP5K1αに依存した翻訳チェックポイントを介して調節される

SCIENCE SIGNALING
24 Oct 2023 Vol 16, Issue 808
[DOI: 10.1126/scisignal.abo6555]

Shankar K. Revu¹,Wenjuan Yang², Dhivyaa Rajasundaram³, Alexander Brady², Saikat Majumder¹, Sarah L. Gaffen¹, William Hawse⁴, Zongqi Xia⁵, Mandy J. McGeachy^{1, 2, *}

1. ¹ Division of Rheumatology, Department of Medicine, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
2. ² Department of Microbiology and Immunology, Cornell University, Ithaca, NY 14850, USA.
3. ³ Department of Pediatrics, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
4. ⁴ Department of Immunology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
5. ⁵ Department of Neurology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261 USA.

* Corresponding author. Email: mandymcgeachy@cornell.edu

Editor's summary

インターロイキン17（IL-17）産生CD4⁺ヘルパーT（T_H17）細胞は、感染に対する免疫応答にとって重要なだけでなく、自己免疫疾患における慢性炎症を媒介する。Revuらは、T_H17細胞によるIL-17産生におけるリン脂質PIP₂の核内での役割を明らかにした。in vitroでヒトナイーブCD4⁺ T細胞からT_H17細胞へと分化する際に、PIP₂は核内で濃縮され、これにはキナーゼPIP5K1αが必要だった。また、このPIP₂核内濃縮によって、IL17A mRNAの翻訳とIL-17タンパク質の産生が促進された。多発性硬化症患者から単離されたCD4⁺ T細胞をPIP5K1α阻害薬で処理するとIL-17A分泌量が減少したことから、この経路は自己免疫疾患の治療標的になる可能性がある。—John F. Foley

要約

サイトカインであるインターロイキン17（IL-17）は、Tヘルパー17（T_H17）細胞によって分泌され、微生物の管理に有益である。だが一方で、自己免疫における炎症や病理学的組織リモデリングの原因にもなる。そのため、T_H17細胞の分化とIL-17産生は厳密に制御されなければならないが、これまでのところ、転写調節の観点でしか定義されていない。ホスファチジルイノシトールは、T細胞の活性化中に産生されるセカンドメッセンジャーであり、細胞膜のT細胞受容体（TCR）や共刺激受容体からのシグナルを伝達する。本稿でわれわれは、ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸（PIP₂）がキナーゼPIP5K1αに依存してヒトT_H17細胞の核内で濃縮されることと、PIP5K1αを阻害するとIL-17A産生が損なわれることを明らかにした。対照的に、T_H1細胞、T_H2細胞ではPIP₂核内濃縮は観察されず、これらの細胞はサイトカイン産生にPIP5K1αを必要としなかった。多発性硬化症患者から採取したT細胞では、ミエリン塩基性タンパク質によって誘発されるIL-17産生が、PIP5K1α阻害薬によって遮断された。IL-17タンパク質は影響されたが、T_H17細胞中のIL17A mRNAの存在量も安定性も変化しなかった。代わりに、PIP5K1α会合タンパク質の解析では、PIP5K1αが核内キャップ結合複合体足場タンパク質ARS2と相互作用し、IL17A mRNAとの結合とその後に続くIL-17Aタンパク質産生を促進することが明らかにされた。これらの知見は、転写には依存せず翻訳に依存してIL-17Aタンパク質産生を制御する機構を浮き彫りにするものであり、他のサイトカインにも関連する可能性がある。