リジン脱メチル化酵素LSD1の阻害により、コロナウイルスに対する炎症応答と抗ウイルス応答のバランスを調節する

SCIENCE SIGNALING
19 Dec 2023 Vol 16, Issue 816
[DOI: 10.1126/scisignal.ade0326]

Luca Mazzarella^{1, *}, Fabio Santoro^{1, †}, Roberto Ravasio^{1, †}, Valeria Fumagalli^{2, 3, 4}, Paul E. Massa¹, Simona Rodighiero¹, Elena Gavilán¹, Mauro Romanenghi¹, Bruno A. Duso¹, Emanuele Bonetti¹, Lara Manganaro^{5, 6}, Rani Pallavi¹, Deborah Trastulli¹, Isabella Pallavicini¹, Claudia Gentile¹, Silvia Monzani¹, Tommaso Leonardi⁷, Sebastiano Pasqualato¹, Gabriele Buttinelli⁸, Angela Di Martino⁸, Giorgio Fedele⁸, Ilaria Schiavoni⁸, Paola Stefanelli⁸, Giuseppe Meroni⁹, Raffaele de Francesco^{5, 6}, Christian Steinkuhler¹⁰, Gianluca Fossati¹⁰, Matteo Iannacone^{2, 3, 4}, Saverio Minucci^{1, 11, *}, Pier Giuseppe Pelicci^{1, 12, *}

1. ¹ Department of Experimental Oncology, IEO European Institute of Oncology IRCCS, Milan, Italy.
2. ² Division of Immunology, Transplantation and Infectious Diseases, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan 20132, Italy.
3. ³ Vita-Salute San Raffaele University, Milan 20132, Italy.
4. ⁴ Experimental Imaging Centre, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan 20132, Italy.
5. ⁵ Virology, Istituto Nazionale Genetica Molecolare "Romeo ed Enrica Invernizzi," 20122 Milan, Italy.
6. ⁶ Department of Pharmacological and Biomolecular Sciences, University of Milan, Milan, Italy.
7. ⁷ Center for Genomic Science of IIT@SEMM, Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), 20139 Milan, Italy.
8. ⁸ Department of Infectious Diseases, Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy.
9. ⁹ IFOM-FIRC Institute of Molecular Oncology, Via Adamello 16, 20139 Milan, Italy.
10. ¹⁰ Preclinical R&D Italfarmaco SpA, Via dei Lavoratori 54, 20092 Cinisello Balsamo (Milan), Italy.
11. ¹¹ Department of Biosciences, University of Milan, Milan 20123, Italy.
12. ¹² Department of Oncology and Hematology, University of Milan, Milan 20122, Italy.

* Corresponding author. Email: luca.mazzarella@ieo.it (L.M.); saverio.minucci@ieo.it (S.M.); piergiuseppe.pelicci@ieo.it (P.G.P.)

† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

マクロファージはSARS-CoV-2感染に応答し、抗ウイルス免疫を促進するI型インターフェロン（IFN）を産生するが、一方で組織傷害性の炎症促進性サイトカインも分泌する。Mazzarellaらは、マウスコロナウイルスにin vitroで感染させたマクロファージを用い、リジン脱メチル化酵素であるLSD1の薬理学的阻害または欠損により炎症性サイトカインの分泌は減少するが、IFN産生への影響はわずかであることを明らかにした。さらに、ヒトSARS-CoV-2感染症のマウスモデルにおけるLSD1の阻害は、炎症を抑制し、かつ抗ウイルス応答を増強した。これらの知見は、LSD1阻害薬によってCOVID-19を治療できるかもしれない潜在的機構を浮き彫りにした。—John F. Foley

要約

コロナウイルス感染に対する自然免疫応答は高度に細胞特異的である。組織常在性マクロファージは、患者では重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に感染するが、in vitroでの感染には一貫性がなく、抗ウイルス性のI型インターフェロン（IFN）と組織傷害性の炎症性サイトカインの両方を分泌することで、重要だが相反する影響を及ぼしている。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療に承認されている、宿主を標的とする唯一薬物クラスであるステロイドは、この両方の応答を無差別に抑制し、ウイルス除去能を損なっている可能性がある。本稿でわれわれは、プロトタイプのマウスコロナウイルスMHV-A59を感染させたマウスマクロファージを用い、細胞内因性および細胞外因性の炎症促進性と抗ウイルス活性を個別に検討することができる、in vitroの細胞培養系を確立した。その結果、これまではがんに対する自然免疫応答との関連が示唆されていたリジン脱メチル化酵素LSD1の欠損は、ウイルス感染に対する核因子κB依存性の炎症反応を選択的に阻害する一方、IFNの抗ウイルス応答への影響は無視できるレベルであることが示された。LSD1の除去はまた、IFN非依存性の抗ウイルス応答を増強し、リソソーム経路を介したウイルスの排出が遮断された。In vitroおよびSARS-CoV-2感染のヒト化マウスモデルにおいて、LSD1の阻害がもつ、マクロファージ固有の抗ウイルス活性および抗炎症活性が確認された。これらの結果は、LSD1が、コロナウイルスに対する自然免疫応答を複数レベルで調節していることを示唆し、LSD1阻害薬を従来の用途ではなくCOVID-19治療目的に使用できるであろうという、機構上の論理的根拠を示している。