非標準IRAK4-IRAK1経路はTLR/IL-1Rシグナル伝達とは独立してDNA損傷誘発性アポトーシスに対抗する

SCIENCE SIGNALING
19 Dec 2023 Vol 16, Issue 816
[DOI: 10.1126/scisignal.adh3449]

Yuanyuan Li^{1, 2, †}, Richa B. Shah^{1, 2, †}, Samanta Sarti^{1, 2}, Alicia L. Belcher^{1, 2}, Brian J. Lee³, Andrej Gorbatenko^{4, 5, ‡}, Francesca Nemati^{1, 2}, Honglin Yu^{1, 2}, Zoe Stanley^{1, 2}, Mahbuba Rahman^{1, 2}, Zhengping Shao³, Jose M. Silva^{4, 5}, Shan Zha^{3, 6}, Samuel Sidi^{1, 2, 4, *}

1. ¹ Department of Medicine, Division of Hematology and Medical Oncology, Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
2. ² Department of Cell, Developmental and Regenerative Biology, Graduate School of Biomedical Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
3. ³ Institute for Cancer Genetics, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, NY 10032, USA.
4. ⁴ Department of Oncological Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
5. ⁵ Department of Pathology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
6. ⁶ Division of Pediatric Oncology, Hematology and Stem Cell Transplantation, Department of Pediatrics, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, NY 10032, USA.

* Corresponding author. Email: samuel.sidi@mssm.edu

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Department of Medical Biochemistry, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, 1105 AZ, Amsterdam, Netherlands.

Editor's summary

キナーゼIRAK1は、がんの放射線療法抵抗性を支えている。Liらは、IRAK1のこの機能が、自然免疫受容体シグナル伝達による制御とは独立であることを発見した。放射線によって誘導される二本鎖DNA切断は、IRAK1のIRAK4依存的活性化と核移行を引き起こし、アポトーシス促進複合体に結合して阻害し、それによって細胞の生存を助けた。この機構には、DNA損傷応答キナーゼATRとPellinoファミリーのユビキチンリガーゼが必要であった。この経路を破壊すると、p53変異ゼブラフィッシュが放射線に対して感作されたことから、一部のがんにおける放射線抵抗性を克服するための潜在的な標的が提供された。—Leslie K. Ferrarelli

要約

インターロイキン1受容体（IL-1R）関連キナーゼ（IRAK）は、自然免疫におけるToll様受容体（TLR）とIL-1Rのコアエフェクターである。本稿でわれわれは、IRAK4とIRAK1が共に、TLRやIL-1Rシグナル伝達とは独立して、DNA損傷誘発性細胞死を阻害することを発見した。ヒトがん細胞では、電離放射線（IR）によって誘導された二本鎖切断（DSB）に応答して、IRAK4がATRキナーゼの下流で活性化された。活性化されたIRAK4は、次にIRAK1と複合体を形成して、IRAK1を活性化した。この複合体の形成には、触媒としてではなく構造的に作用するE3ユビキチンリガーゼPellino1が必要であり、IRAK1の活性化は、細胞外シグナル伝達、細胞内TLR、およびTLR/IL-1Rシグナル伝達アダプターMyD88とは独立して起こった。活性化されたIRAK1は、Pellino2依存的に核へ移行した。核内では、IRAK1がアポトーシス促進性PIDDosomeのPIDD1サブユニットに結合し、プラットフォーム集合を妨げ、それにより細胞の生存を助けた。この非標準IRAKシグナル伝達経路は、他のDSB誘導剤に応答しても活性化された。IRAK4、IRAK4キナーゼ活性、Pellinoタンパク質、またはIRAK1の核局在配列のいずれかの欠損により、p53変異ゼブラフィッシュは放射線に対して感作された。したがって、これらの知見は、従来のがん治療に対する腫瘍抵抗性を克服するための戦略につながる可能性がある。